Los componentes clave de un ADC incluyen anticuerpos, enlazadores y fármacos citotóxicos (cargas útiles). Los anticuerpos ayudan al ADC a lograr una unión específica al objetivo, mientras que las cargas útiles ayudan a destruir las células cancerosas. El conector actúa como un puente entre el anticuerpo y la carga y es fundamental para la estabilidad y eficacia del ADC. Además, la liberación de la carga también depende principalmente del tipo y naturaleza del conector.
La tecnología de conector utilizada en los ADC debe tener tres características clave:
(1) Alta estabilidad en el ciclo.
(2) Alta solubilidad en agua, que ayuda al acoplamiento biológico y evita la formación de agregados de ADC inactivos.
(3) Permite la liberación eficiente de metabolitos de unión de carga altamente citotóxicos.
Patrick J. Burke y otros. Según se informa, introdujo un polímero PEG24 como cadena lateral de un enlace de monometilamantadano E (MMAE) para producir un conjugado de relación fármaco-anticuerpo uniforme (DAR 8). Este diseño ralentizó la eliminación del plasma y mostró una actividad antitumoral más fuerte en modelos de xenoinjerto. Además, el estudio identificó un enlace glucuronato pegilado-MMAE basado en maleimida autoestabilizante (mDPR) y cadenas laterales de PEG12 que muestran una alta potencia y se están considerando para futuros proyectos de ADC.
Ruta sintética general del ligando mDPR-(PEGx)-glucuronato-MMAE
En la actualidad, se han aprobado 15 medicamentos ADC para su comercialización en el mundo, de los cuales 8 medicamentos ADC se han aprobado en China. Trodelvy® (sacituzumab govitecan) y Zynlonta® (loncastuximab tesirina) utilizan derivados de PEG como enlazadores, y la tecnología de PEG se está volviendo cada vez más importante en el desarrollo de ADC.
Fuente de la imagen: https://www.sohu.com/a/774100194_121124565
Crédito de la foto: http://www.rrrry.com/art_67885.htm
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Ventajas de los derivados de PEG como enlazador ADC
01. Mejorar la hidrofilicidad del fármaco
Si bien la mayoría de los portadores de fármacos provocan una mayor hidrofobicidad de los ADC, los derivados de PEG pueden aumentar significativamente la hidrofilicidad de los ADC, reduciendo así la absorción no específica y la eliminación rápida, y mejorando la distribución del fármaco en el cuerpo.
02. Regulación de la relación fármaco-anticuerpo (DAR)
La longitud y la estructura de la cadena de PEG pueden regular la relación fármaco-anticuerpo (DAR), lo que afecta la eficacia y toxicidad del ADC. Al controlar con precisión las propiedades del PEG, se pueden diseñar ADC con DAR uniforme para optimizar su eficacia terapéutica.
03. Mejorar la estabilidad
Las cadenas de PEG pueden proteger la estabilidad de los fármacos en el plasma, reducir la degradación y liberación de los fármacos y, por tanto, prolongar la vida media de los fármacos. Esto es esencial para lograr una actividad antitumoral más eficaz.
04. Diseño de conector diversificado
Los derivados de PEG pueden unirse a una variedad de fármacos y enlazadores, creando una variedad de diseños de ADC. Esta flexibilidad permite a los investigadores adaptarlo a necesidades de tratamiento específicas.
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Referencia:
1. Samantasinghar A, Sunildutt NP, Ahmed F, et al. Una revisión exhaustiva de los factores clave que afectan la eficacia del conjugado de fármaco-anticuerpo. Farmacéutico Biomédico. 2023; 161:114408. Doi: 10.1016/j.b iopha. 2023.114408
2. Bargh JD, Isidro-Llobet A, Parker JS, Spring DR. Conectores escindibles en conjugados anticuerpo-fármaco. Chem Soc Rev.2019; 48(16):4361-4374. doi:10.1039/c8cs00676h
3. Burke PJ, Hamilton JZ, Jeffrey SC, et al. Optimización de un conector glucurónido-monometilauristatina E pegilado para conjugados anticuerpo-fármaco. Mol Cáncer Ther. 2017; 16(1):116-123. doi:10.1158/1535-7163.MCT-16-0343
