Nanopartículas lipídicas basadas en lipoides hiperramificadas para la regulación bidireccional de la acumulación de colágeno en la fibrosis hepática
Jian-Bin Qiao, Qian-Qian Fan, Cheng-Lu Zhang, Jaiwoo Lee, Junho Byun, Lei Xing, Xiang-Dong Gao, Yu -Kyoung Oh, Hu-Lin Jiang
Resumen
La fibrosis hepática provoca más de un millón de muertes al año en todo el mundo. Las células estrelladas hepáticas (HSC) han sido identificadas como las principales ejecutoras de la fibrosis hepática. Desafortunadamente, todavía no se ha aprobado ningún medicamento para uso clínico contra la fibrosis hepática, en gran parte porque los medicamentos probados no han podido acceder a las HSC y eliminar de manera eficiente la acumulación de colágeno involucrada en la fibrogénesis. Aquí, diseñamos un sistema eficiente de administración de lípidos dirigido a HSC que transportaba siRNA duales destinados tanto a inhibir la síntesis de colágeno como a promover la degradación de colágeno, con el objetivo de lograr una fibrosis antihepática mejorada mediante la regulación bidireccional de la acumulación de colágeno. El sistema de entrega se construyó usando lipoides hiperramificados catiónicos anfifílicos (C15-PA) para la complejación de siRNA y lipoides auxiliares (colesterol-polietilenglicol-vitamina A, Chol-PEG-VA) para la orientación de HSC. Las nanopartículas lipídicas (VLNP) basadas en lipoides hiperramificadas y decoradas con vitamina A mostraron una excelente capacidad de unión a genes y eficiencia de transfección, y mejoraron la entrega de siRNA a HSC. Los ratones fibróticos tratados con VLNP cargados con siRNA dual mostraron una gran reducción en la acumulación de colágeno observada en este modelo; el efecto mejorado de la regulación bidireccional redujo el nivel de acumulación de colágeno en los ratones tratados a casi el observado en los ratones normales. No hubo signos notables de toxicidad o inflamación tisular en ratones expuestos a la administración intravenosa repetida de las VLNP cargadas con ARNsi dual. En conclusión, nuestros resultados indican que las VLNP biocompatibles diseñadas para explotar una orientación precisa y una estrategia de regulación bidireccional eficaz son prometedoras para el tratamiento de la fibrosis hepática.
Palabras llave: Regulación bidireccional; acumulación de colágeno; Células estrelladas hepáticas; nanopartículas lipídicas a base de lipoides; fibrosis hepática; siARN.
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