Hidrogeles inyectables reticulados químicamente in situ para la administración subcutánea de trastuzumab para tratar el cáncer de mama
Yu-Wen Lo, Ming-Thau Sheu, Wen-Hsuan Chiang, Ya-Ling Chiu, Chia-Mu Tu, Wen-Yu Wang , Ming-Hsi Wu, Yu-Cheng Wang, Maggie Lu, Hsiu-O Ho
Resumen
Recientemente, nuevos enfoques para la administración de anticuerpos terapéuticos han atraído mucha atención, especialmente las formulaciones de liberación sostenida. Sin embargo, las formulaciones de liberación sostenida capaces de transportar una alta carga de anticuerpos siguen siendo un desafío para el uso práctico. En este estudio, se desarrolló un nuevo hidrogel inyectable compuesto por ácido γ-poliglutámico modificado con maleimida (γ-PGA-MA) y poli(etilenglicol) de 4 brazos funcionalizados en el extremo tiol (PEG-SH de 4 brazos) para la inyección subcutánea. entrega de trastuzumab. γ-PGA-MA y PEG-SH de 4 brazos formaron un hidrogel a través de reacciones de tiol-maleimida, que tenían propiedades de adelgazamiento por cizallamiento y comportamientos reológicos reversibles. Además, se pudo cargar un alto contenido de trastuzumab (>100 mg/mL) en este hidrogel, y trastuzumab demostró una liberación sostenida durante varias semanas a través de la atracción electrostática. Además, trastuzumab liberado del hidrogel tuvo una estabilidad adecuada en términos de integridad estructural, bioactividad de unión y efecto antiproliferativo en las células BT-474. Los estudios farmacocinéticos demostraron que el hidrogel cargado con trastuzumab (Her-hidrogel-10, compuesto por 1,5 % de γ-PGA-MA, 1,5 % de PEG-SH de 4 brazos y 10 mg/mL de trastuzumab) y el hidrogel cargado con trastuzumab/Zn (Her /Zn-hydrogel-10, compuesto por 1,5 % de γ-PGA-MA, 1,5 % de PEG-SH de 4 brazos, 5 mM de ZnCl2 y 10 mg/ml de trastuzumab) podría reducir la concentración plasmática máxima (Cmax) que la solución de trastuzumab . Además, Her/Zn-hydrogel-10 fue más capaz de liberar trastuzumab de manera controlada, lo que se atribuyó a la atracción electrostática y la formación de nanocomplejos de trastuzumab/Zn. En un modelo de tumor de xenoinjerto BT-474, Her-hydrogel-10 tuvo un efecto inhibidor del crecimiento tumoral similar al de la solución de trastuzumab. Por el contrario, Her/Zn-hydrogel-10 exhibió una capacidad inhibidora del crecimiento tumoral superior debido a la funcionalidad de Zn. Este estudio demostró que este hidrogel tiene potencial como vehículo para el suministro local y sistémico de proteínas y anticuerpos. DECLARACIÓN DE SIGNIFICADO: Recientemente, nuevas formulaciones de liberación sostenida de anticuerpos terapéuticos han atraído mucha atención. Sin embargo, estas formulaciones deberían ser capaces de transportar una alta carga de anticuerpos debido a la alta dosis requerida, y estas formulaciones siguen siendo un desafío para el uso práctico. En este estudio, se desarrolló un nuevo hidrogel químicamente reticulado inyectable para la administración subcutánea de trastuzumab. Este nuevo hidrogel poseía características ideales de carga de alto contenido de trastuzumab (>100 mg/mL), liberación sostenida de trastuzumab durante varias semanas y mantenimiento de la estabilidad adecuada de trastuzumab. Los estudios in vivo demostraron que un hidrogel cargado con trastuzumab poseía la capacidad de liberación controlada de trastuzumab y mantenía la misma eficacia antitumoral que la de trastuzumab. Estos resultados implican que un hidrogel basado en γ-PGA-MA y PEG-SH de 4 brazos tiene un gran potencial para servir como vehículo para la administración local o sistémica de proteínas o anticuerpos terapéuticos. Los estudios in vivo demostraron que un hidrogel cargado con trastuzumab poseía la capacidad de liberación controlada de trastuzumab y mantenía la misma eficacia antitumoral que la de trastuzumab. Estos resultados implican que un hidrogel basado en γ-PGA-MA y PEG-SH de 4 brazos tiene un gran potencial para servir como vehículo para la administración local o sistémica de proteínas o anticuerpos terapéuticos. Los estudios in vivo demostraron que un hidrogel cargado con trastuzumab poseía la capacidad de liberación controlada de trastuzumab y mantenía la misma eficacia antitumoral que la de trastuzumab. Estos resultados implican que un hidrogel basado en γ-PGA-MA y PEG-SH de 4 brazos tiene un gran potencial para servir como vehículo para el suministro local o sistémico de proteínas o anticuerpos terapéuticos.
Palabras llave: Hidrogeles inyectables; ácido γ-poliglutámico modificado con maleimida; Liberación sostenida; Poli(etilenglicol) de 4 brazos funcionalizado en el extremo con tiol; Trastuzumab.
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Abreviatura: PEG-SH de 4 brazos
Nombre: tiol de poli(etilenglicol) de 4 brazos
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