Las vacunas de ARNm-LNP adaptadas para la inmunización sistémica inducen una fuerte inmunidad antitumoral al activar las células inmunes del bazo.
Abstracto
Las vacunas de ARNm han demostrado recientemente una alta eficacia contra el SARS-CoV-2. La clave de su éxito reside en la nanopartícula lipídica (LNP), que permite la expresión eficiente del ARNm y confiere a la vacuna propiedades adyuvantes que impulsan potentes respuestas de anticuerpos. Las vacunas eficaces contra el cáncer requieren respuestas cualitativas y duraderas de linfocitos T CD8+ en lugar de respuestas de anticuerpos. La vacunación sistémica parece ser la vía más eficaz, pero requiere la adaptación de la composición de las LNP para la administración del ARNm a las células presentadoras de antígenos. Mediante una metodología de diseño de experimentos, adaptamos las composiciones de ARNm-LNP para lograr respuestas de linfocitos T CD8+ de alta magnitud y específicas para cada tumor en una sola ronda de optimización. Las composiciones optimizadas de LNP resultaron en una mayor captación del ARNm por parte de múltiples poblaciones de células inmunitarias esplénicas. Se observó que el interferón tipo I y los fagocitos eran esenciales para la respuesta de los linfocitos T. Sorprendentemente, también descubrimos una función aún no identificada de los linfocitos B en la estimulación de la respuesta de los linfocitos T CD8+ inducida por la vacuna. Las LNP optimizadas mostraron un perfil de biodistribución similar, centrado en el bazo, en primates no humanos y no desencadenaron cambios histopatológicos en el hígado ni en el bazo, lo que justifica su evaluación en estudios clínicos. En conjunto, nuestro estudio aclara la relación entre la composición de las nanopartículas y su capacidad estimuladora de linfocitos T, y proporciona nuevos conocimientos sobre los mecanismos subyacentes de la inmunoterapia antitumoral eficaz basada en ARNm-LNP.
Palabras clave: LNP; cáncer; metodología de diseño de experimentos; administración extrahepática; inmunoterapia; ARNm; vacunación.
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