Optimización de la administración en varios pasos de conjugados de toxina y ligando inductores de apoptosis relacionados con el factor de necrosis tumoral pegilado para mejorar el antitumoral
Xiaoyue Wei, Xiaoyue Yang, Wenbin Zhao, Yingchun Xu, Liqiang Pan, Shuqing Chen
Resumen
Aunque TRAIL (ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TNF)) se ha considerado un agente antitumoral de amplio espectro prometedor, su aplicación posterior se vio limitada por la administración deficiente del fármaco y los tumores resistentes a TRAIL. Se aplicó una estrategia de administración de fármacos de tres pasos a TRAIL para resolver estos dos obstáculos en forma de PEG-TRAIL-MMAE (Monometil auristatina E). La PEGilación de TRAIL en el primer paso se llevó a cabo para mejorar su farmacocinética in vivo, mientras que la interacción entre los conjugados de TRAIL con los receptores de muerte en el segundo paso se diseñó para activar la vía de apoptosis extrínseca de TRAIL, y se determinó la liberación adicional de MMAE del lisosoma. el tercer paso para introducir otra vía de apoptosis para superar la resistencia a TRAIL en algunos tumores. Aquí, con el fin de alcanzar un equilibrio entre los tres pasos, la relación PEG/MMAE se optimizó para los conjugados PEG-TRAIL-MMAE. Se prepararon conjugados de PEG-TRAIL-MMAE con varias proporciones de PEG/MMAE y se compararon entre sí con respecto a su farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD). Como resultado, los conjugados PEG-TRAIL-MMAE con una relación PEG/MMAE de 1:2 mostraron una vida media prolongada en ratas (6,8 h) y la mejor actividad antitumoral in vitro (IC50 0,31 nM) e in vivo, mientras que no hubo signos. de toxicidad en modelos de xenoinjerto, sugiriéndolo como una prometedora estrategia antitumoral y de administración de fármacos en varios pasos después de la optimización.
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