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El esquema de desarrollo de fármacos que utiliza el conjugado GalNAc es más adecuado para seleccionar ASO basados ​​en BNA, especialmente para el tratamiento de enfermedades asociadas al hígado.

gnitud

https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(22)00428-2

Se ha demostrado que los oligonucleótidos antisentido (ASO) que contienen ácidos nucleicos puenteados (BNA) son muy potentes. Sin embargo, todavía existe el desafío de garantizar un descubrimiento confiable y un esquema de desarrollo traslacional para esta clase de ASO con ventanas terapéuticas más amplias. La solidez del esquema se demostró en el contexto de la selección de ASO, que tienen dos químicas de BNA diferentes (2,'4'-BNA/ácido nucleico bloqueado [LNA] y ácido nucleico con puente amido [AmNA]) dirigidos a la proproteína humana convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9). Se diseñó un proceso de dos pasos, incluido un enfoque de detección in vitro único y sensible, llamado transfección de medio de enriquecimiento de Ca2+ (CEM), y un enfoque de administración de fármacos dirigidos por ligando para llegar mejor a los tejidos objetivo, evitando la acumulación no intencionada de ASO. Luego, se agregó un ligando de N-acetilgalactosamina (GalNAc) al ASO candidato para ampliar aún más el margen terapéutico al alterar la farmacocinética de la molécula. Con una nefrotoxicidad reducida en ratas, se descubrió que el conjugado de GalNAc, HsPCSK9-1811-LNA, era al menos diez veces más potente en primates no humanos. En general, se demostró que un esquema de desarrollo de fármacos es más adecuado para seleccionar ASO basados ​​en BNA clínicamente relevantes, especialmente para el tratamiento de enfermedades asociadas al hígado.