Bioorg Med Chem Lett. 28(8):1363-1370. doi: 10.1016/j.bmcl.2018.03.005. Publicación electrónica del 3 de marzo de 2018.
ADC hidrófilos y específicos de sitio a través de un conector con puente disulfuro y PEG ramificado

Resumen

Kadcyla® (T-DM1), un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) para el tratamiento del cáncer de mama HER2+, fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 2013. Un ADC de conjugación aleatoria de lisina, tiene dificultades en el control de DAR y PK insatisfactoria debido a la distribución desigual de DAR. También da lugar a agregación durante la conjugación debido a la naturaleza hidrofobicidad de la citotoxina DM1. El fármaco conector en T-DM1, SMCC-DM1 es hidrófobo y requiere cierto porcentaje de solvente orgánico como DMA en la solución de conjugación, lo que limita el proceso de fabricación en un dispositivo compatible con solventes orgánicos y agrega costos adicionales. Para abordar estos problemas, se desarrolló un método de conjugación de sitio específico que implica la reducción total del anticuerpo y la conjugación completa con el conjugador-fármaco tipo puente, basado en el trabajo de Caddick y sus colaboradores, para obtener un anticuerpo-fármaco dirigido al sitio. conjugado con DAR 4. El conjugador en forma de puente se ensambló con SMCC-DM1 y diferentes longitudes de resto de polietilenglicol (PEG) hidrófilo. Al aplicar un resto PEG en la cadena lateral del conector-fármaco, se puede reducir el disolvente orgánico utilizado en la conjugación. Cuando la longitud del PEG es de aproximadamente 26 unidades, ya no se necesita disolvente orgánico en la conjugación. Reducir la cantidad de disolvente orgánico en la conjugación también podría disminuir la aparición de agregación durante la conjugación. Además, en el artículo también se analiza la configuración de conjugación con el conjugador diseñado. La afinidad de unión de los ADC resultantes no mostró una disminución significativa y el ensayo basado en células y el estudio en animales han mostrado resultados comparables con T-DM1.
Palabras clave: conjugados anticuerpo-fármaco; maitansina DM1; PEGlización; Específico del sitio.

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