La barrera hematoencefálica (BHE), una defensa esencial que protege el sistema nervioso central, bloquea eficazmente las sustancias nocivas, pero también dificulta gravemente la entrada de fármacos terapéuticos al cerebro, lo que constituye un obstáculo fundamental en el tratamiento de enfermedades neurológicas. Si bien las nanopartículas lipídicas (LNP) han madurado para su administración dirigida a órganos como el hígado, el bazo y los pulmones, su aplicación en el cerebro sigue siendo compleja debido a la obstrucción de la BHE, la estabilidad insuficiente de los tratamientos con ácidos nucleicos y la respuesta inmunitaria.

El equipo del profesor Zhihong Jiang, de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Macao, y el equipo del profesor Chong Li, de la Universidad del Suroeste, fueron pioneros en un enfoque innovador, inspirándose principalmente en la estructura del compuesto natural berberina (BE) y sus derivados tetrahidro estables. Aprovechando el andamiaje tetrahidroisoquinolínico característico de la berberina, el equipo de investigación diseñó y construyó una nueva clase de moléculas lipídicas ionizables.

Estas moléculas integran ingeniosamente múltiples ventajas:

1. Mecanismo eficiente de focalización cerebral: Utilizando la capacidad de focalización inherente de las moléculas similares a la berberina para unirse al receptor de dopamina D3 (D3R), que está ampliamente distribuido en el cerebro (particularmente en regiones relevantes para la enfermedad de Alzheimer), las nanopartículas lipídicas BE-ST desarrolladas de forma innovadora pueden atravesar eficazmente la BHE tradicionalmente impermeable a través de la endocitosis mediada por D3R.

2. Mayor estabilidad y carga de ácidos nucleicos: Superando las limitaciones de los LNP tradicionales, que dependen principalmente de interacciones electrostáticas, los nuevos lípidos basados en alcaloides se intercalan y autoensamblan de forma única con la cola de ácido poliadenílico [poli(A)] del ARNm. Esto forma complejos altamente estables, lo que mejora significativamente la capacidad de carga de los fármacos de ácidos nucleicos y su estabilidad durante la administración.

3. Bioactividad intrínseca y baja inmunogenicidad: El material hereda inherentemente propiedades farmacológicas beneficiosas de la berberina, como actividades antioxidantes y antiinflamatorias, lo que le confiere potencial neuroprotector. Al mismo tiempo, al emplear ácidos orgánicos para neutralizar las cargas positivas, se reduce eficazmente la adsorción inespecífica, optimizando la eficacia de la focalización y disminuyendo la inmunogenicidad. Esto se traduce en una excelente biocompatibilidad y seguridad para el uso a largo plazo.

En comparación con las limitadas mejoras de eficiencia de las estrategias tradicionales de focalización cerebral, la plataforma BE-ST demuestra ventajas significativas: tanto en estudios de captación celular in vitro como de biodistribución in vivo, las nanopartículas BE-ST exhibieron una capacidad de penetración en la BHE muy superior y un enriquecimiento específico del tejido cerebral en comparación con los grupos de control. Además, la plataforma administró con éxito ácidos nucleicos terapéuticos (p. ej., ARNip) o fármacos de moléculas pequeñas en modelos murinos de diversas enfermedades cerebrales importantes, como la enfermedad de Alzheimer, el glioma y la meningitis criptocócica, mostrando consistentemente una eficacia terapéutica notable y validando sus robustas capacidades de intervención en la enfermedad. La plataforma BE-ST no solo es adecuada para ARNip, sino que también muestra un potencial prometedor para la administración de ARNm y fármacos de moléculas pequeñas al cerebro, lo que destaca su amplia aplicabilidad como plataforma modular de focalización cerebral.

La llegada de la plataforma BE-ST supone un gran avance en la tecnología de administración dirigida al cerebro. Su diseño innovador, basado en una molécula bioactiva natural, integra con éxito elementos cruciales: penetración eficiente en la barrera hematoencefálica (BHE), carga estable de ácidos nucleicos, actividad farmacológica sinérgica y baja inmunogenicidad. Los esfuerzos futuros, que incluyen una mayor optimización de la estructura lipídica y la exploración de estrategias como la modulación del flujo sanguíneo cerebral, prometen terapias dirigidas al cerebro aún más precisas y eficientes. Esta versátil plataforma, caracterizada por su alta eficiencia, estabilidad y multifuncionalidad, ofrece una nueva estrategia terapéutica prometedora y esperanza para la enfermedad de Alzheimer, los tumores cerebrales, las infecciones del sistema nervioso central (SNC) e incluso trastornos neuropsiquiátricos más amplios, marcando el comienzo de una nueva era en la terapia génica y farmacológica cerebral.

El desarrollo y la implementación exitosos de estos innovadores sistemas de administración dependen en gran medida de materiales lipídicos de alta calidad y alto rendimiento. En este ámbito, Sinopeg se posiciona como un actor clave en los mercados lipídicos nacionales e internacionales. Con propiedad intelectual exclusiva para arquitecturas lipídicas patentadas y procesos de producción maduros y estables, Sinopeg proporciona a instituciones de investigación y compañías farmacéuticas globales una amplia gama de materias primas lipídicas de alto rendimiento. Nuestros productos han sido ampliamente validados en campos de vanguardia como la administración de fármacos con ácidos nucleicos y el desarrollo de nuevas vacunas. Las soluciones lipídicas profesionales que ofrece Sinopeg representan, sin duda, una opción confiable para acelerar el progreso de I+D y garantizar el rendimiento y la seguridad de los productos. Agradecemos cualquier consulta y colaboración.

Referencia: Bian, X., Guo, Q., Yau, LF. et al. Lípido ionizable inspirado en berberina para la estabilización de la autoestructura y la administración dirigida al cerebro de terapias de ácidos nucleicos. Nat Commun 16, 2368 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-57488-0

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