Introducción

Las nanopartículas lipídicas (LNP) representan la plataforma tecnológica central para la administración de fármacos de ARNm, lo que permite el transporte eficiente de ácido nucleico al imitar estructuras de membrana celular Este artículo proporciona un análisis profesional de la composición de LNP, pasos clave en la entrega transmembrana y los mecanismos moleculares subyacentes

I Composición y características estructurales de LNP

Los LNP consisten en los siguientes componentes del núcleo:

1 Lípidos catiónicos/ionizables (e G., SM-102, ALC-0315)

- Función: cargado positivamente en condiciones ácidas para unir ARNm cargados negativamente a través de interacciones electrostáticas; Neutral a pH fisiológico para reducir la toxicidad

-Rol crítico: impulse el autoensamblaje de LNP en una estructura de núcleo de caparazón que encapsula ARNm

2 Lipids auxiliar (e G., DSPC, colesterol)

-DSPC (1,2-distearoyl-SN-glicero-3-fosfocolina): mejora la estabilidad de la membrana y promueve la fusión con las membranas de las células diana

- Colesterol: modula la fluidez de la bicapa lipídica y mejora la estabilidad sérica de los LNP

3 Peegilated Lipids (por ejemplo, DMG-PEG2000)

- Función: reduzca la agregación de LNP a través del obstáculo estérico, prolonga el tiempo de circulación y regule el tamaño de la partícula (típicamente 60●€“100 nm)

II Proceso de entrega transmembrana del ARNm de LNP encapsulado

1 Dirección celular y endocitosis

- Mecanismos de orientación: los LNP se acumulan en células objetivo (e G

-Las vías endocíticas: los LNP ingresan a las células a través de endocitosis mediada por clatrina o absorción dependiente de caveolas, formando endosomas tempranos

2 Escape endosomal

- Mecanismo sensible al pH:

- Acidificación endosomal (pH 5 0●€“6 0) desencadena la protonación de lípidos ionizables, induciendo la reorganización estructural LNP

- Los lípidos catiónicos interactúan con fosfolípidos aniónicos (e G

3 Liberación citoplasmática y traducción de ARNm

- Mecanismo de liberación: después de la desintegración de la membrana lipídica, el ARNm se difunde o se acompaña en ribosomas

-Inicio de traducción: el ARNm libre utiliza factores de inicio de traducción eucariota (complejos EIF4E/EIF4G) para sintetizar proteínas (e G., proteína SARS-CoV-2 Spike en vacunas)

Iii Mecanismos moleculares clave y estrategias de optimización

1 Mejora de la eficiencia de escape endosomal

-Use lípidos con cadenas de cola insaturadas (e G., Dlin-MC3-DMA) para mejorar la fusión de la membrana

- Incorporar péptidos sensibles al pH (e G., péptido de gala) para ayudar a la interrupción de la membrana

2 Reducción de la inmunogenicidad

- Optimizar las relaciones lipídicas PEGiladas para evitar el aclaramiento sanguíneo acelerado (fenómeno ABC)

- Purifique LNP para eliminar el ARNm libre, minimizando los riesgos de activación de TLR7/8

3 Entrega específica de tejido

- Ajuste la carga superficial de LNP (casi neutral ζ-Potencial) para la orientación de hepatocitos

- Modifique los LNP con ligandos GalNAC para atacar a los receptores de asialoglucoproteína hepática (ASGPR)

IV Desafíos técnicos y direcciones futuras

Desafíos:

- Baja eficiencia de entrega a los pulmones, el cerebro y otros tejidos

- Inducción de anticuerpos anti-PEG potencial con dosificación repetida

Insinuaciones:

- Desarrollar lípidos biodegradables (e G., lípidos modificados con éster) para reducir la toxicidad

- Aproveche la IA para un nuevo diseño de biblioteca de lípidos y optimización de LNP

Conclusión

El suministro transmembrana de ARNm por LNP se basa en interacciones fisicoquímicas y biológicas celulares precisas, particularmente una regulación dinámica de membrana lipídica Si bien la tecnología LNP ha impulsado las vacunas de ARNm y las terapias génicas en la traducción clínica, la optimización continua de la precisión de suministro y la seguridad a largo plazo sigue siendo crítica

Referencias

1 Hou, X et al (2021) *Nat Rev Mater *** 6 **, 1078●€“1094.

2 Cullis, P R y Hope, M J (2017) *Mol Ther *** 25 **, 1467●€“1475.