Las nanopartículas lipídicas (LNP), uno de los nanotransportadores más exitosos en la actualidad, demuestran capacidades excepcionales para la administración de fármacos quimioterapéuticos citotóxicos, antibióticos y terapias de ácidos nucleicos. La elección estructural de los lípidos pegilados, un componente esencial de las LNP, influye decisivamente en la seguridad, estabilidad e inmunogenicidad de la formulación.

¿Alguna vez le han preocupado las respuestas inmunitarias desencadenadas por el PEG en formulaciones de LNP? Los anticuerpos anti-PEG preexistentes se han convertido en un desafío inevitable en la aplicación clínica de fármacos de ARNm. Hoy en día, los lípidos de PEG con terminales hidroxilo (HO-PEG) se están convirtiendo en la "capa de invisibilidad" para la nueva generación de LNP, reduciendo significativamente el reconocimiento inmunitario y mejorando la eficiencia de administración. SINOPEG le ofrece... Lípidos HO-PEG con derechos de propiedad intelectual independientes para abordar los anticuerpos anti-PEG preexistentes.

SINOPEG: El líder en lípidos HO-PEG nacionales

SINOPEG Siempre ha estado comprometido con la investigación y el desarrollo de nuevas tecnologías y productos. Recientemente, se han comercializado diversas estructuras lipídicas nuevas, en particular el DTA-5 (Patente n.° ZL202280003648.7), desarrollado independientemente, un lípido de PEG con un extremo hidroxilo terminal. HO-PEG-DTA-5 ha consolidado una completa cartera global de propiedad intelectual, que abarca importantes mercados como China, Estados Unidos y Europa. Además, este lípido está a punto de completar la tramitación del expediente maestro de fármacos (DMF) tanto en China como en Estados Unidos. Su estructura es la siguiente:

Lípidos HO-PEG: ¿Por qué son la opción preferida para los LNP de próxima generación?

En los últimos años, los lípidos de PEG con terminales hidroxilo (HO-PEG) se han convertido gradualmente en un foco de atención en el desarrollo de LNP de nueva generación debido a sus importantes ventajas para reducir la inmunogenicidad y evitar el reconocimiento por anticuerpos anti-PEG preexistentes. Moderna, líder mundial en terapias de ARNm, utiliza ampliamente estos lípidos en sus numerosas formulaciones preclínicas y clínicas, lo que valida aún más su potencial.

Recientemente, Moderna publicó un importante estudio en Nature Communications titulado "Caracterización del mecanismo de acción de las terapias de ARNm para el tratamiento de la acidemia propiónica, la acidemia metilmalónica y la fenilcetonuria". Este artículo dilucida sistemáticamente los mecanismos de acción de tres terapias de ARNm para el tratamiento de enfermedades metabólicas (incluidas la acidemia propiónica (AP), la acidemia metilmalónica (MMA) y la fenilcetonuria (PKU)): ARNm-3927 (tratamiento en investigación para la AP), ARNm-3705 (tratamiento en investigación para la MMA) y ARNm-3210 (tratamiento en investigación para la PKU). Las tres terapias de ARNm utilizan un sistema de administración de LNP y demostraron respuestas farmacocinéticas/farmacodinámicas (PK/PD) favorables en modelos murinos, incluyendo la expresión del ARNm diana, el aumento de la actividad proteica y la disminución de los niveles de metabolitos relevantes.

Estas tres terapias en el estudio emplearon una formulación LNP unificada: el lípido catiónico fue SM-86 y el lípido PEG fue OL-56.

El SM-86 se ha mencionado en informes previos de revisiones no clínicas de SPIKEVAX®. Es un lípido estructuralmente similar al SM-102, y en estudios de inyección intravenosa en ratas, su farmacocinética, distribución tisular y perfiles de excreción también fueron similares a los del SM-102. Corresponde al lípido 5 mencionado en investigaciones previas de Moderna sobre transportadores lipídicos.

El OL-56, según información de patente previamente divulgada por Moderna, se describe como un derivado de ácido graso polietilenglicol (perteneciente a la estructura de Fórmula (VI)), cuya característica distintiva es un extremo hidroxilo terminal (-OH) en el PEG, es decir, un lípido HO-PEG. Este tipo de lípido PEG se ha utilizado junto con diversos lípidos ionizables (como los compuestos A, B, II, VI, etc.) en múltiples documentos de patente, demostrando una buena compatibilidad y eficiencia de administración. La patente WO2022246020A1 divulga la formulación del ARNm-3705, lo que confirma que el compuesto I divulgado en la patente es el OL-56 mencionado en el artículo.

Basándose en datos farmacocinéticos (FC) y farmacodinámicos (FD) de modelos murinos preclínicos, el equipo de investigación desarrolló modelos FC/FD preclínicos para cada terapia de ARNm. Estos modelos se aplicaron con éxito a la predicción de dosis en humanos mediante el escalado alométrico de los parámetros del modelo. Específicamente, para los estudios de acidemia propiónica (AP) y acidemia metilmalónica (AMM), se integraron datos de ratones, ratas y monos, y se emplearon métodos de escalado interespecies para predecir la dosis inicial en humanos (FIH). Para la fenilcetonuria (PKU), las predicciones se basaron principalmente en un modelo relevante para la enfermedad: el modelo murino PAHenu2.

Como se muestra en la Tabla 1 a continuación, con base en los resultados del modelado farmacocinético/farmacodinámico, las dosis estimadas de FIH para las tres terapias de ARNm (ARNm-3927, ARNm-3705 y ARNm-3210) son de 0,3 mg/kg, 0,1 mg/kg y 0,4 mg/kg, respectivamente. Estos valores son significativamente inferiores a sus correspondientes niveles sin efectos adversos observados (NOAEL): PA 3 mg/kg, MMA 5 mg/kg y PKU 3 mg/kg, alcanzando márgenes de seguridad de 10, 50 y 7,5, respectivamente, lo que indica un excelente potencial de seguridad clínica.

Tabla 1: Parámetros de dosis FIH estimados para ARNm-3927, ARNm-3705 y ARNm-3210 según el modelo PK/PD

Recientemente, un equipo de investigación dirigido por el profesor Zhan Changyou, de la Facultad de Ciencias Médicas Básicas de la Universidad de Fudan, publicó un estudio relacionado sobre lípidos de PEG con terminales OH en la revista bioRxiv, en fase de preimpresión. Este estudio exploró sistemáticamente el potencial innovador de los lípidos de PEG con terminales hidroxilo (OH-terminal) para evadir el reconocimiento por anticuerpos anti-PEG preexistentes en humanos. Mediante el cribado sistemático de sueros clínicos multicéntricos de muestras grandes, la investigación descubrió que el reconocimiento de materiales de PEG por anticuerpos anti-polietilenglicol (anti-PEG) ampliamente prevalentes en la población muestra una selectividad terminal significativa. Entre estos, el hidroxi-PEG (HO-PEG) demostró una excepcional capacidad de "escape inmunitario", evitando significativamente la unión con anticuerpos anti-PEG preexistentes.

El estudio empleó exhaustivamente ELISA, calorimetría de titulación isotérmica (ITC) y diversos ensayos funcionales in vitro para comparar sistemáticamente las características de unión de los materiales de PEG con diferentes estructuras terminales (incluyendo MeO-, HO-, NH₂- y COOH-PEG) a los anticuerpos. Los resultados en la figura a continuación muestran que HO-PEG presentó las tasas de inmunorreconocimiento más bajas en todas las pruebas, con una reducción de las señales de unión positivas de más del 90 %. Cabe destacar que las comparaciones entre especies revelaron que los anticuerpos humanos preexistentes reconocen principalmente la estructura terminal de PEG, mientras que los anticuerpos inducidos en modelos animales suelen dirigirse a las unidades repetitivas de PEG. Esta diferencia clave sugiere que las ventajas de HO-PEG son altamente específicas y tienen un potencial significativo de traducción en entornos clínicos.

Figura: Selectividad terminal de anticuerpos anti-PEG humanos preexistentes

En resumen, este estudio demostró que, en comparación con el metoxi-PEG tradicional (MeO-PEG), las nanopartículas lipídicas (NPL) modificadas con HO-PEG pueden reducir sustancialmente los niveles de activación del complemento, disminuir la generación de anafilatoxina, mejorar significativamente la estabilidad plasmática de las NPL y reducir la captación por macrófagos no diana en suero humano con anticuerpos positivos. Estas mejoras proporcionan una nueva estrategia práctica para optimizar la eficiencia de administración y el rendimiento in vivo de los fármacos basados en NPL, a la vez que reducen los efectos secundarios clínicos relacionados con el sistema inmunitario.

Los estudios de Moderna y de la Universidad de Fudan corroboran el valor significativo de los lípidos de PEG con terminales hidroxilo como excipientes clave para mejorar la seguridad de las formulaciones y reducir la respuesta inmunitaria. La adopción de estos materiales lipídicos funcionales avanzados se está convirtiendo en una dirección crucial en el desarrollo de sistemas de administración de fármacos de ácidos nucleicos de nueva generación.

SINOPEG no solo proporciona lípidos HO-PEG, sino que también ofrece otras nuevas estructuras de PEG-lípidos: DSPE-PEG-MAL, GaINAC-PEG-C-DSG, OL-56 (HO-PEG-Ste), mPEG-C16-ceramida, mPEG-DHE-, Biotina-PEG-DMG, DMG-PEG-MAL, HO-PEG-VE, DMG-PEG-Manosa, DSPE-PEG-Galnac, mPEG-DPPE(14:0 PEG2000), mPEG-DMPE(16:0 PEG2000 PE-2K), mPEG-DOPE(18:1 PEG2000 PE-2K).