Biomedicinas. 16 de junio de 2023;11(6):1735. doi: 10.3390/biomedicines11061735.
El ARNm-LNP de ASL, un tratamiento terapéutico para la aciduria argininosuccínica, permite un beneficio de supervivencia en un modelo murino.
Abstracto
La aciduria argininosuccínica (ASA) es un trastorno metabólico causado por una deficiencia de la argininosuccinato liasa (ASL), que escinde el ácido argininosuccínico en arginina y fumarato en el ciclo de la urea. La deficiencia de ASL (ASLD) provoca disfunción hepatocitaria, hiperamonemia, encefalopatía y alcalosis respiratoria. En este estudio, describimos un nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento de la ASA, basado en ARN mensajero modificado con nucleósidos (ARNm) formulado en nanopartículas lipídicas (LNP). Para optimizar el ARNm que codifica para ASL, modificamos su capuchón, las regiones no traducidas 5' y 3', la secuencia codificante y la cola de poli(A). Probamos múltiples optimizaciones del ARNm formulado en células humanas y ratones C57BL/6 de tipo silvestre. La proteína ASL mostró una expresión robusta in vitro e in vivo y un perfil de seguridad favorable, con baja secreción de citocinas y quimiocinas, incluso tras la administración de dosis crecientes de ARNm-LNP de ASL. En el modelo murino ASLNeo/Neo de ASLD, la administración intravenosa del principal candidato terapéutico, LNP-ASL CDS2, mejoró drásticamente la supervivencia de los ratones. Al administrarse dos veces por semana, dosis más bajas protegieron parcialmente a los ratones, mientras que 3 mg/kg de LNP-ASL CDS2 los protegieron por completo. Estos resultados demuestran el considerable potencial del ARNm codificante de ASL modificado y formulado con LNP como alternativa eficaz a los enfoques basados en AAV para el tratamiento de la ASA.
Palabras clave: deficiencia de argininosuccinato liasa (ASLD); aciduria argininosuccínica (ASA); nanopartículas lipídicas-ARNm (LNP-ARNm); optimización de ARNm; terapia de ARNm; enfermedad rara.
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