Ingeniería de nanopartículas lipídicas para mejorar la administración intracelular del ARNi del factor de crecimiento transformante beta (siTGF-β1) mediante inhalación para mejorar la fibrosis pulmonar tras la exposición a bleomicina.
Abstracto
Antecedentes/Objetivos: El factor de crecimiento transformante beta (TGFβ1) desempeña un papel fundamental en el proceso de fibrosis pulmonar (FP). La progresión de la fibrosis pulmonar puede aliviarse mediante la inhibición de TGF-β1 basada en ARNip. Sin embargo, las limitaciones del ARNip desnudo impiden lograr un efecto terapéutico. Este estudio tuvo como objetivo diseñar nanopartículas lipídicas (LNP) que puedan transportar siTGF-β1 a los pulmones con fines terapéuticos. Métodos: El ensayo de citotoxicidad y transfección in vitro se utilizó para cribar lípidos ionizables (IL). El diseño de experimentos (DOE) se utilizó para obtener nuevas LNP que puedan mejorar la resistencia a las fuerzas de cizallamiento por atomización. Mientras tanto, se investigó el impacto de las LNP que encapsulan siTGF-β1 (siTGFβ1-LNP) en la FP. Resultados: Al utilizar DLin-DMA-MC3 (MC3) como IL, la relación de la fase lipídica fue MC3:DSPC:DMG-PEG2000:colesterol = 50:10:3:37 y N/P = 3,25; los siTGFβ1-LNP se administraron de forma estable a los pulmones mediante la conversión de la solución de siTGFβ1-LNP en un aerosol (atomización). Experimentos in vitro han confirmado que los siTGFβ1-LNP presentan alta seguridad, alta encapsulación y pueden promover la captación celular y el escape endosómico. Además, los siTGFβ1-LNP redujeron significativamente la infiltración inflamatoria y atenuaron la deposición de matriz extracelular (MEC), protegiendo el tejido pulmonar de la toxicidad de la bleomicina (BLM) sin causar toxicidad sistémica. Conclusiones: Los siTGFβ1-LNP pueden administrarse eficazmente a los pulmones, lo que resulta en el silenciamiento del ARNm de TGF-β1 y la inhibición de la vía de transición epitelial-mesenquimal, retrasando así el proceso de PF, lo que proporciona un nuevo método para el tratamiento e intervención de la PF.
Palabras clave: diseño de experimentos (DOE); nanopartículas lipídicas (LNP); fibrosis pulmonar (FP); administración de ARNi; factor de crecimiento transformante β1 (TGF-β1).
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