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PEGilación específica de sitio de un residuo de cisteína mutado y su efecto sobre el ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TNF) (TRAIL) November 13,2023.
Biomateriales. 2013 diciembre;34(36):9115-23. doi: 10.1016/j.biomaterials.2013.08.020. Publicación electrónica del 24 de agosto de 2013.

PEGilación específica de sitio de un residuo de cisteína mutado y su efecto sobre el ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TNF) (TRAIL)

Li-Qiang Pan 1, Hai-Bin Wang, Jun Lai, Ying- Chun Xu, Chen Zhang, Shu-Qing Chen

Abstracto


El ligando inductor de apoptosis (TRAIL) relacionado con el factor de necrosis tumoral (TNF) es un agente antitumoral prometedor que induce específicamente la apoptosis en líneas celulares tumorales de amplio espectro, sin afectar a las células normales. Desafortunadamente, el desarrollo clínico de TRAIL se vio obstaculizado y podría atribuirse a su inestabilidad, biodisponibilidad o entrega deficiente. Aunque la PEGilación específica N-terminal proporciona un medio para mejorar la farmacocinética y la estabilidad de TRAIL, llevó a cabo el proceso de PEGilación un poco más de tiempo de lo esperado. Por lo tanto, diseñamos otro enfoque de PEGilación, PEGilación específica del sitio Cys-SH mutado, para conjugar metoxipoli(etilenglicol) maleimida (mPEG-MAL) con el mutante N109C de TRAIL (95-281). Se eligió Asn-109 como sitio PEGilado porque es un sitio potencial de glicosilación ligada a N. Se demostró que aproximadamente el 90 % del mutante TRAIL N109C podía pegilarse mediante mPEG-MAL en 40 minutos. Y se reveló que mPEG(MAL)-N109C posee una estabilidad in vitro y una actividad antitumoral superiores que TRAIL (114-281) específicamente PEGilado N-terminal (mPEG(ALD)-TRAIL(114-281)). Es más, mPEG(MAL)-N109C exhibió más potenciales terapéuticos que mPEG(ALD)-TRAIL(114-281) en el modelo de xenoinjerto tumoral, beneficiándose de una mejor administración y biodisponibilidad del fármaco. Estos resultados han demostrado que la PEGilación específica de Cys-SH mutada es una alternativa al PEGilación específica de sitio TRAIL de manera eficiente y eficaz, distinta de la PEGilación específica N-terminal.

Palabras clave: Agente antitumoral; Sitio de glicosilación; PEG-TRAIL; Entrega de proteínas; PEGilación específica del sitio.

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Abreviatura: mPEG-pALD
Nombre: Metoxipoli(etilenglicol) propionaldehído

Abreviatura: mPEG-MAL
Nombre: Metoxipoli(etilenglicol) maleimida

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