Bioconjug Chem. 19 de febrero de 2025;36(2):179-189. doi: 10.1021/acs.bioconjchem.4c00392. Publicación electrónica 20 de enero de 2025.
La PEGilación del enlace dipeptídico mejora el índice terapéutico y la farmacocinética de los conjugados anticuerpo-fármaco.
Abstracto
Las cargas hidrofóbicas incorporadas a los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) suelen ser superiores a las hidrofílicas en cuanto a penetración tumoral y eliminación de microorganismos transeúntes tras su liberación. Sin embargo, son propensas a la agregación y a una depuración plasmática acelerada, lo que conlleva una menor eficacia y un aumento de la toxicidad de las moléculas de ADC. Proteger la hidrofobicidad de las cargas mediante la incorporación de elementos de polietilenglicol (PEG) o grupos azúcar en los enlaces de ADC se ha convertido en una alternativa viable a la adopción directa de cargas hidrofílicas. En este estudio, se sintetizaron enlaces de ADC que incorporaban PEG o grupos azúcar mediante la modificación de enlaces dipeptídicos, siendo la monometil auristatina E (MMAE) hidrofóbica un ejemplo de carga hidrofóbica. Todos los enlazadores de fármacos (DL) se conjugaron con RS7, un anticuerpo humanizado dirigido contra Trop-2, con valores de relación fármaco-anticuerpo (DAR) de 4 u 8. Entre estos, la molécula de ADC RS7-DL 11, con una fracción metil-PEG24 (mPEG24) como cadena lateral del enlazador valina-lisina-PAB (VK), demostró máxima hidrofilicidad, estabilidad biofísica y supresión tumoral, además de una vida media prolongada y una mejor tolerabilidad en animales. En conclusión, mediante la pegilación del enlazador dipeptídico tradicional, hemos demostrado una tecnología optimizada de conjugación de ADC que puede emplearse para conjugar cargas ultrahidrofóbicas, mejorando así tanto el índice terapéutico como el perfil farmacocinético.
