Mol Cáncer Ther. 2017 enero;16(1):116-123. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0343. Publicación electrónica del 9 de noviembre de 2016.
Optimización de un conector glucurónido-monometilauristatina E pegilado para conjugados anticuerpo-fármaco
Resumen
La aparición de conjugados anticuerpo-fármaco (ADC), como brentuximab vedotina y ado-trastuzumab emtansina, ha llevado a mayores esfuerzos para identificar nuevas cargas útiles y desarrollar tecnologías mejoradas de unión de fármacos. La mayoría de las cargas útiles de anticuerpos imparten una hidrofobicidad significativa al ADC, lo que da como resultado una eliminación plasmática acelerada y una actividad in vivo subóptima, particularmente para conjugados con altas proporciones fármaco-anticuerpo (DAR). Recientemente informamos sobre la incorporación de un polímero PEG24 discreto como cadena lateral en un conector de monometilauristatina E (MMAE) escindible con β-glucuronidasa para proporcionar conjugados DAR 8 homogéneos con una disminución del aclaramiento plasmático y una mayor actividad antitumoral en modelos de xenoinjerto en relación con un polímero no Control pegilado. En este trabajo, optimizamos el conector del fármaco minimizando el tamaño de la cadena lateral de PEG e incorporando una maleimida autoestabilizadora para evitar la desconjugación de la carga útil in vivo. Se prepararon múltiples conectores PEG-glucurónido-MMAE con un tamaño de PEG de hasta 24 etileno. Se evaluaron unidades de óxido y ADC DAR 8 homogéneos. Se observó una relación clara entre la longitud del PEG y la farmacología del conjugado cuando se probaron in vivo. Las cadenas de PEG más largas dieron como resultado una eliminación más lenta, con una longitud umbral de PEG8 más allá de la cual la eliminación no se vio afectada. Los conjugados que portaban PEG de longitud suficiente para minimizar la eliminación del plasma proporcionaron una ventana terapéutica más amplia en relación con los conjugados de eliminación más rápida que portaban PEG más cortos. Se identificó un conector principal de glucurónido PEGilado-MMAE que incorpora una maleimida autoestabilizante y una cadena lateral PEG12 surgió de estos esfuerzos, lo que permite conjugados DAR 8 homogéneos y muy potentes y está bajo consideración para futuros programas de ADC. Mol Cáncer Ther; 16(1); 116-23. ©2016 AACR.
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