– Patisiran cumplió con el criterio principal de valoración con una mejora estadísticamente significativa en la prueba de caminata de 6 minutos en comparación con el placebo a los 12 meses – – Patisiran también alcanzó el primer criterio de valoración secundario con una mejora estadísticamente significativa en la calidad de vida, según lo medido por el Cuestionario de miocardiopatía de Kansas City, en comparación con el placebo a los 12 meses – – Patisiran demostró un perfil alentador de seguridad y tolerabilidad en pacientes con amiloidosis ATTR con miocardiopatía – – Planes de la compañía para presentar una solicitud de nuevo medicamento suplementario en EE. UU. a finales de 2022 – – Los datos completos se presentarán en el 18. ° Simposio Internacional sobre Amiloidosis – – Alnylam organizará una llamada en conferencia hoy a las 8:00 am ET – 03 de agosto de 2022 07:00 a. m., hora de verano del Este CAMBRIDGE, Mass.--( BUSINESS WIRE )-- Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: ALNY), la empresa líder en terapias de ARNi, anunció hoy que el estudio APOLLO-B Fase 3 de patisiran, una terapia de investigación de ARNi en desarrollo para el el tratamiento de la amiloidosis mediada por transtiretina (ATTR) con miocardiopatía cumplió con el criterio de valoración principal de cambio desde el inicio en la prueba de caminata de 6 minutos (6-MWT) a los 12 meses en comparación con el placebo (valor de p 0,0162). El estudio también cumplió con el primer criterio de valoración secundario de cambio desde el inicio en la calidad de vida en comparación con el placebo, según lo medido por el Cuestionario de cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ) (valor de p 0,0397). "Estamos encantados de que APOLLO-B cumpliera con éxito todos sus objetivos principales, lo que creemos que por primera vez valida la hipótesis de que el silenciamiento de TTR por un RNAi terapéutico puede ser un enfoque eficaz para tratar la miocardiopatía de la amiloidosis ATTR". tuitea esto El estudio también incluyó criterios de valoración compuestos secundarios adicionales para evaluarlos de manera jerárquica. Se encontró un resultado no significativo (valor de p 0,0574) en el criterio de valoración compuesto secundario de mortalidad por todas las causas, frecuencia de eventos cardiovasculares y cambio desde el inicio en 6-MWT durante 12 meses en comparación con placebo . Como resultado, no se realizaron pruebas estadísticas formales en los dos criterios de valoración compuestos finales, que no fueron potenciados para significación estadística dada la corta duración del estudio: mortalidad por todas las causas y frecuencia de hospitalizaciones por todas las causas y visitas urgentes por insuficiencia cardíaca en pacientes. no en tafamidis al inicio (valor de p nominal 0,9888), y en la población general (valor de p nominal 0,5609). Patisiran también demostró un perfil alentador de seguridad y tolerabilidad, con muertes numéricamente a favor del brazo de patisiran. "Estamos encantados de que APOLLO-B c...

Las vacunas de ARNm han demostrado recientemente ser altamente efectivas contra el SARS-CoV-2. La clave de su éxito es la nanopartícula basada en lípidos (LNP), que permite una expresión eficiente de ARNm y dota a la vacuna de propiedades adyuvantes que impulsan potentes respuestas de anticuerpos. Las vacunas efectivas contra el cáncer requieren respuestas cualitativas de células T CD8 de larga duración en lugar de respuestas de anticuerpos. La vacunación sistémica parece ser la ruta más efectiva, pero requiere la adaptación de la composición de LNP para entregar ARNm a las células presentadoras de antígenos. Utilizando una metodología de diseño de experimentos, adaptamos composiciones de mRNA-LNP para lograr respuestas de células T CD8 específicas de tumor de alta magnitud dentro de una sola ronda de optimización. Las composiciones de LNP optimizadas dieron como resultado una captación de ARNm mejorada por múltiples poblaciones de células inmunitarias esplénicas. Se encontró que el interferón tipo I y los fagocitos son esenciales para la respuesta de las células T. Sorprendentemente, también descubrimos un papel aún no identificado de las células B en la estimulación de la respuesta de las células T CD8 provocada por la vacuna. Los LNP optimizados mostraron un perfil de biodistribución centrado en el bazo similar en primates no humanos y no desencadenaron cambios histopatológicos en el hígado y el bazo, lo que justifica su evaluación adicional en estudios clínicos. En conjunto, nuestro estudio aclara la relación entre la composición de las nanopartículas y su capacidad estimuladora de células T y proporciona nuevos conocimientos sobre los mecanismos subyacentes de la inmunoterapia antitumoral eficaz basada en mRNALNP. Los LNP optimizados mostraron un perfil de biodistribución centrado en el bazo similar en primates no humanos y no desencadenaron cambios histopatológicos en el hígado y el bazo, lo que justifica su evaluación adicional en estudios clínicos. En conjunto, nuestro estudio aclara la relación entre la composición de las nanopartículas y su capacidad estimuladora de células T y proporciona nuevos conocimientos sobre los mecanismos subyacentes de la inmunoterapia antitumoral eficaz basada en mRNALNP. Los LNP optimizados mostraron un perfil de biodistribución centrado en el bazo similar en primates no humanos y no desencadenaron cambios histopatológicos en el hígado y el bazo, lo que justifica su evaluación adicional en estudios clínicos. En conjunto, nuestro estudio aclara la relación entre la composición de las nanopartículas y su capacidad estimuladora de células T y proporciona nuevos conocimientos sobre los mecanismos subyacentes de la inmunoterapia antitumoral eficaz basada en mRNALNP. INTRODUCCIÓN Las vacunas de ARN mensajero (ARNm) son extremadamente versátiles, ya que las secuencias de ARNm se pueden adaptar fácilmente para codificar cualquier antígeno de interés, lo que permite el desarrollo de vacunas rápidas y a gran escala co...

Pocos cuestionan que el rápido desarrollo y aprobación de dos vacunas de ARNm contra el COVID-19 fue un éxito absoluto, o que el campo en evolución de la terapia génica ha brindado múltiples tratamientos exitosos para una variedad de enfermedades raras. Aún así, los medicamentos genómicos son un campo que está maduro para una mayor innovación, en áreas que van desde el desarrollo de vehículos de entrega mejorados hasta la racionalización de la fabricación.   Tres áreas de los medicamentos genómicos podrían beneficiarse enormemente de un enfoque integrado del desarrollo: edición de genes, terapia génica y medicamentos de ARNm. Todas estas modalidades tienen un gran potencial en el desarrollo de terapias innovadoras para tratar el cáncer, las enfermedades autoinmunes, las enfermedades hereditarias raras y más. Involucrar a los socios en las primeras etapas del proceso de desarrollo es fundamental para ensamblar herramientas de vanguardia que permitan un desarrollo y una fabricación eficientes de extremo a extremo.   Personalización de la edición de genes para mejorar la eficiencia La edición de genes CRISPR se está desarrollando como un tratamiento para una variedad de aplicaciones, incluidas las células CAR-T para el cáncer, las células madre editadas genéticamente para tratar la diabetes y la edición genética ex vivo para tratar el trastorno sanguíneo beta talasemia.   Integrated DNA Technologies (IDT)* puede personalizar los ARN guía para aplicaciones de investigación CRISPR comunes, así como enfoques emergentes de edición de genes, como la edición principal y la investigación con la enzima Cas13. IDT también ofrece el sistema Alt-R™ CRISPR-Cas9 con la nucleasa HiFi CRISPR-Cas9, lo que permite una edición de genes más precisa con menos actividad fuera del objetivo que puede ser una preocupación en la edición de genes.   Aldevron ofrece versiones adicionales de grado de investigación y GMP (SpyFiTM Cas9 Nuclease), que pueden ayudar a acelerar las terapias experimentales. Aldevron también se ha asociado con socios externos y puede ofrecer una biblioteca completa de nucleasas CRISPR novedosas a clientes calificados, como Eureca-V™ Nuclease, la nucleasa CRISPR Tipo-V MAD7™ de tipo salvaje de Inscripta.   Mejorar la entrega de la terapia génica Las nanopartículas de lípidos (LNP) se usan ampliamente para administrar ARNm, componentes CRISPR y otros ácidos nucleicos en las células, pero desarrollar la química y el proceso de LNP es un desafío. Precision NanoSystems (PNI) tiene tecnologías avanzadas que pueden facilitar el proceso de desarrollo y fabricación de LNP. Su plataforma de entrega GenVoy incluye una biblioteca de lípidos novedosa y reactivos LNP optimizados para aplicaciones clave que incluyen vacunas, edición de genes y terapias celulares. Y los investigadores pueden usar la plataforma de escritorio NanoAssemblr® de PNI con microfluidos NxGen™ para hacer LNP estables y bien formados usando un proceso de producción qu...

Las vacunas COVID-19 de próxima generación son fundamentales debido a la evolución continua del virus SARS-CoV-2 y la rápida disminución de la duración de la respuesta de anticuerpos neutralizantes contra las vacunas actuales. Las vacunas de ARNm ARNm-1273 y BNT162b2 se desarrollaron utilizando transcritos lineales que codifican los trímeros estabilizados por prefusión (S-2P) del pico de tipo salvaje, que han mostrado una actividad neutralizante reducida contra las variantes de interés B.1.617.2 y B.1.1 .529. Recientemente, se desarrolló una nueva versión del trímero de puntas, denominada VFLIP (cinco (V) prolinas, disulfuro interprotómero ligado flexiblemente). Sobre la base de la secuencia de aminoácidos original de la espiga de tipo salvaje, VFLIP se diseñó genéticamente mediante el uso de cinco sustituciones de prolina, un enlazador de aminoácidos de sitio de escisión flexible y un enlace disulfuro interprotómero. Se ha sugerido que posee glicosilación similar a la nativa, y mayor estabilidad trimérica previa a la fusión en comparación con S-2P. Aquí, informamos que la proteína de punta VFLIP-X, que contiene seis aminoácidos sustituidos racionalmente para reflejar las variantes emergentes (K417N, L452R, T478K, E484K, N501Y y D614G), ofrece un candidato prometedor para un SARS-CoV-2 de próxima generación. vacuna. Los ratones inmunizados con un prototipo de vacuna de ARNm circular (circRNA) que produce VFLIP-X tenían títulos de anticuerpos neutralizantes detectables hasta 7 semanas después del refuerzo contra las variantes preocupantes (VOC) y variantes de interés (VOI) del SARS-CoV-2. Además, se logró un equilibrio en las respuestas TH1 y TH2 mediante la inmunización con VFLIP-X. Los resultados de los investigadores indican que el VFLIP-X administrado por circRNA induce respuestas inmunitarias humorales y celulares, así como una amplia actividad neutralizante contra las variantes del SARSCoV-2. informamos que la proteína espiga VFLIP-X, que contiene seis aminoácidos sustituidos racionalmente para reflejar variantes emergentes (K417N, L452R, T478K, E484K, N501Y y D614G), ofrece un candidato prometedor para una vacuna contra el SARS-CoV-2 de próxima generación. Los ratones inmunizados con un prototipo de vacuna de ARNm circular (circRNA) que produce VFLIP-X tenían títulos de anticuerpos neutralizantes detectables hasta 7 semanas después del refuerzo contra las variantes preocupantes (VOC) y variantes de interés (VOI) del SARS-CoV-2. Además, se logró un equilibrio en las respuestas TH1 y TH2 mediante la inmunización con VFLIP-X. Los resultados de los investigadores indican que el VFLIP-X administrado por circRNA induce respuestas inmunitarias humorales y celulares, así como una amplia actividad neutralizante contra las variantes del SARSCoV-2. informamos que la proteína espiga VFLIP-X, que contiene seis aminoácidos sustituidos racionalmente para reflejar variantes emergentes (K417N, L452R, T478K, E484K, N501Y y D614G), ofrece un candidato promete...

El agotamiento de L-Arginina (L-Arg) ha atraído una gran atención en la terapia del cáncer. Aunque dos tipos de enzimas que agotan la arginina, la arginina deiminasa (ADI) y la arginasa I humana, se encuentran en ensayos clínicos, el sitio aleatorio de PEGilación, la baja eficacia de los metales pesados ​​como cofactor y la inmunogenicidad limitan el rendimiento de estos fármacos y causan dificultades. en una producción homogénea. Aquí seleccionamos diez iones metálicos catalíticos y hemos producido con éxito un mutante de arginasa I humana monopegilada específica del sitio mediante la conjugación del residuo Cys45 con PEG-maleimida para minimizar la disminución de la actividad y producir un producto homogéneo. La tendencia de eficiencia catalítica de la mutante de arginasa I humana enriquecida con iones metálicos (HAI) fue Co2+ > Ni2+ ≫ Mn2+. Los valores totales de kcat/KM de Co-HAI y Ni-HAI fueron superiores a los de Mn-HAI en ~ 8,7 y ~ 5,2 veces, respectivamente. Además, los resultados de la cinética enzimática y la espectrometría de dicroísmo circular demostraron que el PEG lineal y ramificado de 20 o 40 kDa unido a la superficie de HAI no afectó a la actividad enzimática ni a las estructuras secundarias de la proteína. Los estudios in vitro mostraron que tanto Co-HAI-PEG20L como Ni-HAI-PEG20L inhibían el crecimiento de ocho tipos de líneas celulares de cáncer. El estudio farmacodinámico en ratones demostró que la administración ip de Co-HAI-PEG20L a 13 mg/kg y Ni-HAI-PEG20L a 15 mg/kg fue capaz de mantener un nivel de L-Arg por debajo de su límite de detección durante más de 120 h después una inyección El peso corporal de los ratones pudo volver a los niveles normales dentro de los 5 días posteriores a la inyección, lo que demuestra que las dosis fueron bien toleradas. Por lo tanto, tanto Ni-HAI-PEG20L como Co-HAI-PEG20L son candidatos prometedores para la terapia contra el cáncer. los resultados de la cinética enzimática y la espectrometría de dicroísmo circular demostraron que el PEG lineal y ramificado de 20 o 40 kDa unido a la superficie de HAI no afectó a la actividad enzimática ni a las estructuras secundarias de la proteína. Los estudios in vitro mostraron que tanto Co-HAI-PEG20L como Ni-HAI-PEG20L inhibían el crecimiento de ocho tipos de líneas celulares de cáncer. El estudio farmacodinámico en ratones demostró que la administración ip de Co-HAI-PEG20L a 13 mg/kg y Ni-HAI-PEG20L a 15 mg/kg fue capaz de mantener un nivel de L-Arg por debajo de su límite de detección durante más de 120 h después una inyección El peso corporal de los ratones pudo volver a los niveles normales dentro de los 5 días posteriores a la inyección, lo que demuestra que las dosis fueron bien toleradas. Por lo tanto, tanto Ni-HAI-PEG20L como Co-HAI-PEG20L son candidatos prometedores para la terapia contra el cáncer. los resultados de la cinética enzimática y la espectrometría de dicroísmo circular demostraron que el PEG lineal y ramificado de 20 o 40 kDa unido...

El colesterol de origen vegetal es el componente de materia prima más importante en la producción de vacunas de ARNm y la terapia génica. Como uno de los excipientes funcionales clave de las nanopartículas lipídicas (LNP), el colesterol desempeña un papel en la mediación de la endocitosis de las LNP y en la estabilización de la estructura de las LNP (el colesterol ayuda a aumentar la fluidez o rigidez de las membranas celulares y la adición de colesterol mejora la estabilidad de las nanopartículas). ). Mientras tanto, con el rápido desarrollo de la investigación relacionada, los sistemas de administración de fármacos basados ​​en lípidos se están volviendo cada vez más importantes en una gama más amplia de áreas terapéuticas, incluidas las vacunas para enfermedades infecciosas, la inmunoterapia contra el cáncer, etc. SINOPEG suministra al mercado productos de colesterol de origen vegetal de origen no animal sin riesgo genético, lo que elimina las preocupaciones sobre el riesgo de que el colesterol de origen animal transmita virus animales, y se puede utilizar en excipientes de formulación de alta gama: fármacos liposomales de molécula pequeña, ácidos nucleicos medicamentos ácidos, vacunas de ARNm y medios de cultivo celular no derivados de animales para medicamentos basados ​​en proteínas.

Sistema de entrega de LNP Las principales rutas de tecnología de la vacuna COVID-19 que se encuentran actualmente en desarrollo en todo el mundo incluyen vacunas inactivadas, vacunas de ARNm, vacunas de adenovirus y vacunas de proteínas recombinantes. Como nueva tecnología de vacuna en el mercado, la vacuna de ARNm es también una de las vacunas COVID-19 más importantes del mundo en la actualidad. Como nueva tecnología, ¿por qué la vacuna de ARNm puede administrarse ampliamente en todo el mundo? Una razón importante es que tiene una tasa de protección efectiva muy alta. Las dos vacunas de ARNm disponibles tienen una tasa de protección efectiva de más del 90%, y la vacuna de ARNm de BioNTech, producida en colaboración con Pfizer, tiene una tasa de protección efectiva del 95% .Desde que comenzó la vacunación, la tasa diaria positiva en los Estados Unidos ha disminuido del 20 por ciento al 1 al 2 por ciento. El ARNm transmite la información genética para producir un antígeno a las células que producen la proteína. Estas células luego presentan el antígeno en sus superficies, lo que desencadena la respuesta inmune específica necesaria. Finalmente, cuando un virus invade, el sistema inmunológico reconoce antígenos específicos y ataca rápida y específicamente al virus para prevenir la infección. La tecnología de ARNm no solo se puede utilizar como vacuna preventiva para prevenir la propagación de enfermedades infecciosas, sino también como fármaco terapéutico para tratar algunas enfermedades graves, como el cáncer y el sida, debido a su capacidad para estimular espontáneamente la inmunidad humana. El ARNm tiene un gran peso molecular, una fuerte hidrofilia y una alta actividad biológica, pero su estructura de cadena única lo hace extremadamente inestable y fácil de degradar, y la administración a través de la membrana con carga negativa en la superficie también es difícil. El ARNm debe ingresar a la célula para codificar los anticuerpos, y la degradación de la enzima y la barrera de la membrana celular en el proceso de ingresar a la célula son los mayores desafíos que afectan su eficiencia de entrega y transfección. Se requieren sistemas de entrega de paquetes o modificaciones especiales para lograr la expresión intracelular de ARNm. En la actualidad, las nanopartículas lipídicas (LNP) se utilizan comúnmente como portador para administrar ARNm. Las nanopartículas lipídicas contienen principalmente cuatro componentes: lípidos ionizables, lípidos auxiliares neutros, colesterol y lípidos PEGilados. Los lípidos auxiliares neutrales suelen ser fosfolípidos saturados, que apoyan la formación de la bicapa lipídica laminar y estabilizan la disposición de su estructura. El colesterol tenía una fuerte fusión de membrana, lo que promovía la captación intracelular de ARNm y la entrada citoplasmática. Los lípidos pegilados se localizan en la superficie de las nanopartículas lipídicas, mejorando su hidrofilicidad y evitando su rápida eliminación por parte del sistema...

Las nanopartículas lipídicas (LNP) pueden desempeñar un papel importante en la terapia de edición genética. IntelliaTherapeutics y Regeneron anunciaron recientemente que su programa de desarrollo conjunto, ntra-2001, una terapia sistémica CRISPR / Cas9, ha logrado resultados positivos en un ensayo clínico de fase I. Una sola dosis de NTLA2001 resultó en una disminución promedio del 87% en el nivel de proteína transtiroxina sérica (TTR), con una reducción máxima del 96% en el día 28. CRISPR / Cas9 es una herramienta de edición de genes que realiza cambios permanentes y específicos en un cromosoma del paciente y corrige posibles mutaciones genéticas. Ntra-2001 es un tratamiento basado en CRISPR / CAS9 para la amiloidosis hereditaria mediada por proteínas transtiroxinas con polineuropatía (ATTRV-PN). Según Intellia Therapeutics, NTRA-2001 es una administración dirigida de LNP en humanos que elimina selectivamente los genes que causan enfermedades y restaura la función genética necesaria a través de la inserción dirigida. Tres de los seis pacientes tratados en el ensayo de fase I recibieron una dosis de 0,1 mg / kg de ntLA-2001 y los otros tres recibieron una dosis de 0,3 mg / kg de NTLA2001. En el día 28, la TTR disminuyó en un promedio del 52% en los pacientes. recibiendo 0,1 mg / kg y 87% en pacientes que recibieron 0,3 mg / kg, con una reducción del 97% en un paciente. Como se revela en la patente de IntelliaTherapeutics, LNP contiene lípidos de amina para la encapsulación y escape in vivo, lípidos neutrales y auxiliares para la estabilización y lípidos de encubrimiento. En general, los LNPS usados ​​en CRISPR / Cas9 incluyen DSPC, colesterol, PE2K-DMG y otros liposomas, que son en su mayoría similares a los usados ​​para LNPS de vacunas de ARNm. XIAMEN SINOPEG BIOTECH CO., LTD. ha estado desarrollando el sistema de liberación sostenida DDS durante más de diez años, y tiene fuertes reservas técnicas y un equipo de calidad experimentado. Los derivados de polietilenglicol de alta calidad desarrollados y producidos por la empresa se han aplicado con éxito en la modificación de acción prolongada de proteínas PEG, péptidos y tres tipos de dispositivos médicos. También suministramos cadenas laterales de ácidos grasos de alta pureza al mercado para la modificación de péptidos. En los últimos años, SINOPEG ha recurrido al fosfolípido de polietilenglicol, copolímero de bloque de polietilenglicol y otras preparaciones complejas de alta gama, y ​​ha llevado a cabo una serie de proyectos con empresas farmacéuticas líderes en el país. Los amigos interesados ​​pueden contactarnos a través de las siguientes formas: Tel. De EE. UU.: 1-844-782-5734 CHN Tel: 400-918-9898 Correo electrónico: sales@sinopeg.com Referencia 1. Intellia Therapeutics. (2021) .Fuente: recuperar Intellia Therapeutics: https://www.intelliatx.com/crisprcas9/types-of-edits-2/ IntelliaTherapeutics (NTLA.us) y Regentium (RegN.us) anuncian los resultados del primer ensayo clínico CRISPR Fuente d...