Bioorg Med Chem Lett. 28(8):1363-1370. doi: 10.1016/j.bmcl.2018.03.005. Publicación electrónica del 3 de marzo de 2018. ADC hidrófilos y específicos de sitio a través de un conector con puente disulfuro y PEG ramificado Resumen Kadcyla® (T-DM1), un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) para el tratamiento del cáncer de mama HER2+, fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 2013. Un ADC de conjugación aleatoria de lisina, tiene dificultades en el control de DAR y PK insatisfactoria debido a la distribución desigual de DAR. También da lugar a agregación durante la conjugación debido a la naturaleza hidrofobicidad de la citotoxina DM1. El fármaco conector en T-DM1, SMCC-DM1 es hidrófobo y requiere cierto porcentaje de solvente orgánico como DMA en la solución de conjugación, lo que limita el proceso de fabricación en un dispositivo compatible con solventes orgánicos y agrega costos adicionales. Para abordar estos problemas, se desarrolló un método de conjugación de sitio específico que implica la reducción total del anticuerpo y la conjugación completa con el conjugador-fármaco tipo puente, basado en el trabajo de Caddick y sus colaboradores, para obtener un anticuerpo-fármaco dirigido al sitio. conjugado con DAR 4. El conjugador en forma de puente se ensambló con SMCC-DM1 y diferentes longitudes de resto de polietilenglicol (PEG) hidrófilo. Al aplicar un resto PEG en la cadena lateral del conector-fármaco, se puede reducir el disolvente orgánico utilizado en la conjugación. Cuando la longitud del PEG es de aproximadamente 26 unidades, ya no se necesita disolvente orgánico en la conjugación. Reducir la cantidad de disolvente orgánico en la conjugación también podría disminuir la aparición de agregación durante la conjugación. Además, en el artículo también se analiza la configuración de conjugación con el conjugador diseñado. La afinidad de unión de los ADC resultantes no mostró una disminución significativa y el ensayo basado en células y el estudio en animales han mostrado resultados comparables con T-DM1. Palabras clave: conjugados anticuerpo-fármaco; maitansina DM1; PEGlización; Específico del sitio. Para obtener más información sobre el producto, contáctenos en: Tel. de EE. UU.: 1-844-782-5734 Tel. de EE. UU.: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 Correo electrónico: sales@sinopeg.com

ACS Omega. 23 de agosto de 2023;8(35):32043-32052. doi: 10.1021/acsomega.3c03952. eCollection 2023 5 de septiembre. Evaluación de citocompatibilidad de hidrogeles de PEG-metilsulfona Resumen Los macrómeros de poli (etilen) glicol (PEG) derivatizados con metilsulfona se pueden biofuncionalizar con ligandos tiolados y entrecruzarse con entrecruzadores a base de tiol para obtener hidrogeles de PEG bioactivos para la encapsulación celular in situ. Las reacciones de metilsulfoniltiol (MS-SH) presentan varias ventajas para este propósito en comparación con otros sistemas de reticulación basados ​​en tiol. Proceden con una cinética de encapsulación adecuada y sintonizable, alcanzan un alto grado de conversión con buena selectividad y generan productos de reacción estables. Nuestro trabajo anterior demostró la citocompatibilidad de hidrogeles de PEG-MS/tiol reticulados en contacto con fibroblastos. Sin embargo, aún queda por evaluar la citocompatibilidad de la propia reacción de reticulación MS-SH in situ, que genera ácido metilsulfínico como subproducto en el sitio reticulado. Estos estudios son necesarios para evaluar el potencial de estos sistemas para aplicaciones in vivo. Aquí realizamos un extenso estudio de citocompatibilidad de hidrogeles de PEG durante el entrecruzamiento in situ mediante la reacción de metilsulfonil-tiol. Comparamos estos resultados con PEG reticulados con maleimida-tiol que están bien establecidos para cultivos celulares y experimentos in vivo y no implican la liberación de un subproducto. Mostramos que los fibroblastos y las células endoteliales permanecen viables después de la polimerización in situ de geles de metilsulfonil-tiol en la parte superior de las capas celulares. La viabilidad celular parece mejor que después de la reticulación in situ de hidrogeles con química de maleimida-tiol. El fenotipo proinflamatorio de las células endoteliales es bajo y similar al obtenido por la reacción maleimida-tiol. Finalmente, no se observa activación de monocitos. En definitiva, estos resultados demuestran que la química del metilsulfoniltiol es citocompatible y no desencadena altas respuestas proinflamatorias en células endoteliales y monocitos. Estos resultados hacen que las sustancias químicas del metilsulfoniltiol sean elegibles para pruebas in vivo y, eventualmente, para aplicaciones clínicas en el futuro. Para obtener más información sobre el producto, contáctenos en: Tel. de EE. UU.: 1-844-782-5734 Tel. de EE. UU.: 1-844-QUAL-PEG Teléfono CHN: 400-918-9898 Correo electrónico: sales@sinopeg.com

Liberación de control J. 2024 noviembre: 375: 74-89. doi: 10.1016/j.jconrel.2024.08.049. Publicación electrónica del 5 de septiembre de 2024. Optimización de un conector PEGilado en forma de colgante para conjugados anticuerpo-fármaco Resumen En este trabajo, concebimos y desarrollamos conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) que podrían liberar eficazmente el fármaco después de la escisión enzimática del resto conector mediante proteasas tumorales. Los enlazadores anticuerpo-fármaco que utilizamos son el resultado de una optimización racional de un enlazador PEGilado previamente informado, PUREBRIGHT® MA-P12-PS, que mostró excelentes capacidades de carga de fármaco pero carecía de un mecanismo de descarga de fármaco incorporado, lo que limitaba la potencia del producto resultante. ADC. Para abordar esta limitación, optamos por incorporar un disparador sensible a proteasas en el enlazador para favorecer la liberación de un fármaco "sin PEG" en el interior de las células tumorales y, por tanto, obtener ADC potentes. Actualmente, la mayoría de los ADC comercializados se basan en el dipéptido Val-Cit seguido de un espaciador autoinmolable para liberar el fármaco en su forma no modificada. Aquí, seleccionamos dos secuencias peptídicas no tradicionales, un dipéptido Phe-Gly y un tripéptido Val-Ala-Gly y colocamos una u otra entre el fármaco en un lado (extremo N) y el resto del conector, incluido el PEG. resto, en el otro lado (extremo C), sin un grupo autoinmolador. Descubrimos que ambos conectores respondieron a la catepsina B, una enzima lisosomal de referencia, y liberaron un catabolito farmacológico libre de PEG, como se deseaba. Luego utilizamos los dos enlazadores para generar ADC basados ​​en trastuzumab (un anticuerpo dirigido a HER2) y DM1 (un agente citotóxico dirigido a microtúbulos) con una relación fármaco-anticuerpo (DAR) promedio de 4 u 8. Los ADC mostraron restauración citotoxicidad in vitro, que fue proporcional a la carga de DM1 y generalmente mayor para los ADC que llevan Val-Ala-Gly en su estructura. En un modelo de ratón con cáncer de ovario, el ADC DAR 8 basado en Val-Ala-Gly se comportó mejor que Kadcyla® (un ADC aprobado de DAR 3.5 utilizado como control a lo largo de este estudio), lo que condujo a una mayor reducción del volumen del tumor y una supervivencia media más prolongada. . En conjunto, nuestros resultados representan un proceso exitoso de optimización del enlazador y alientan la aplicación del tripéptido Val-Ala-Gly como una alternativa a otros activadores de ADC sensibles a proteasas existentes. Palabras clave: Conjugado anticuerpo-fármaco; Terapia anticancerígena; Enlazador peptídico escindible; Entrega de medicamentos; Mejoramiento; PEG. Para obtener más información sobre el producto, contáctenos en: Tel. de EE. UU.: 1-844-782-5734 Tel. de EE. UU.: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 Correo electrónico: sales@sinopeg.com

Moléculas. 3 de diciembre de 2022; 27 (23): 8501. doi: 10.3390/moléculas27238501. Desarrollo de reactivos de fosforamidita para la síntesis de oligonucleótidos lábiles en base modificados con un aminoalquilo lineal y un conector amino-PEG en el extremo 3' Resumen Los oligonucleótidos con un conector amino en el extremo 3' son útiles para la preparación de oligonucleótidos conjugados. Sin embargo, los nucleósidos químicamente modificados, que son inestables en condiciones básicas, no pueden incorporarse a oligonucleótidos utilizando el método convencional que implica la preparación de oligonucleótidos que llevan un conector 3'-amino. Por lo tanto, diseñamos fosforamiditas protegidas con Fmoc para la síntesis de oligonucleótidos lábiles en bases modificados con un conector 3'-amino. Las fosforamiditas resultantes se incorporaron después con éxito en oligonucleótidos que llevaban un conector amino 3'. Se investigaron varias soluciones básicas para proteger la eliminación de grupos. Todos los grupos protectores se eliminaron tratando los oligonucleótidos con metilamina acuosa al 40% a temperatura ambiente durante 2 h. Así, el tiempo de desprotección y la temperatura se redujeron significativamente en comparación con las condiciones convencionales (28% NH3 acuoso, 55 °C, 17 h). Además, los grupos protectores de oligonucleótidos podrían eliminarse usando una base suave (por ejemplo, solución de carbonato de potasio y metanol 50 mM). Además, se sintetizaron con éxito oligonucleótidos lábiles en bases que llevaban un conector amino en el extremo 3' utilizando los reactivos de fosforamidita desarrollados, lo que destaca la utilidad de nuestra estrategia. Palabras clave: 3â²-modificación; conector amino; oligonucleótido lábil en bases; conjugado. Para obtener más información sobre el producto, contáctenos en: Tel. de EE. UU.: 1-844-782-5734 Tel. de EE. UU.: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 Correo electrónico: sales@sinopeg.com

H. J. Haematol. Mayo de 2020; 189(3):442-451. doi: 10.1111/bjh.16254. Publicación electrónica del 27 de diciembre de 2019. Los pacientes con leucemia linfoblástica aguda tratados con PEGasparaginasa desarrollan anticuerpos contra PEG y el conector succinato Resumen La asparaginasa conjugada con polietilenglicol (PEG) (PEGasparaginasa) es esencial para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda pediátrica. Desarrollamos un ensayo que identifica anticuerpos contra el resto PEG, el conector y el fármaco en sí en pacientes que experimentan reacciones de hipersensibilidad a la PEGasparaginasa. Se incluyeron dieciocho pacientes tratados según el protocolo DCOG ALL-11, con reacción de hipersensibilidad neutralizante a la PEGasparaginasa a las primeras dosis de PEGasparaginasa en inducción (12 pacientes) o durante la intensificación después de una interrupción de varios meses (6 pacientes). Se usó ELISA para medir los anticuerpos, se cubrió con el conector succinimidil succinato conjugado con BSA, PEGfilgrastim y asparaginasa de Escherichia coli, y se usó PEGasparaginasa hidrolizada y mPEG5000 para la competencia. Se detectaron anticuerpos anti-PEG en todos los pacientes (IgG 100%; IgM 67%) de los cuales el 39% tenía anticuerpos anti-PEG exclusivamente. También se detectaron anticuerpos anti-PEG preexistentes en pacientes que no habían recibido previamente un tratamiento PEGilado (58 % IgG; 21 % IgM). Los anticuerpos contra el conector SS se detectaron predominantemente durante la inducción (50% IgG; 42% IgM). Se detectaron anticuerpos anti-asparaginasa sólo en el 11% durante la inducción, pero en el 94% durante la intensificación. En conclusión, los anticuerpos anti-PEG y anti-SS-linker desempeñan predominantemente un papel en la respuesta inmunogénica a la PEGasparaginasa durante la inducción. Por lo tanto, cambiar a asparaginasa nativa de E. coli sería una opción para un tratamiento adecuado con asparaginasa. Palabras clave:PEGasparaginasa; leucemia linfoblástica aguda; anticuerpos. Para obtener más información sobre el producto, contáctenos en: Tel. de EE. UU.: 1-844-782-5734 Tel. de EE. UU.: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 Correo electrónico: sales@sinopeg.com

Revista Nanomedicina (Londres). Abril de 2016; 11 (7): 851-65. doi: 10.2217/nnm.16.28. Funcionalización de la superficie de nanopartículas de oro: monocapa mixta versus conector de clavija heterobifuncional Resumen Para crear un tratamiento de nanopartículas de oro (AuNP) clínicamente relevante, la superficie debe funcionalizarse con múltiples ligandos, como fármacos, agentes antiincrustantes y restos de diana. Sin embargo, unir varios ligandos de diferentes químicas y longitudes, garantizando al mismo tiempo que todos conserven su funcionalidad biológica, sigue siendo un desafío. Esta revisión compara los dos métodos de cofuncionalización de superficies más utilizados, a saber, monocapas mixtas y conectores heterobifuncionales. Si bien existen numerosos estudios in vitro que utilizan con éxito ambas disposiciones de superficie, existe poco consenso sobre sus méritos relativos. Los estudios preclínicos y en animales han demostrado la eficacia de la funcionalización de monocapas mixtas y, si bien se han informado algunos resultados in vitro prometedores para las AuNP cubiertas con enlazadores de PEG, aún no se comprenden completamente los beneficios potenciales del enfoque. Para obtener más información sobre el producto, contáctenos en: Tel. de EE. UU.: 1-844-782-5734 Tel. de EE. UU.: 1-844-QUAL-PEG Teléfono CHN: 400-918-9898 Correo electrónico: sales@sinopeg.com

J Mater Chem B. 7 de abril de 2021; 9 (13): 2993-2997. doi: 10.1039/d0tb02911d. Publicación electrónica del 16 de marzo de 2021. Un conector PEG corto altera la farmacocinética in vivo de trastuzumab para producir imágenes inmuno-PET de alto contraste Resumen La circulación sanguínea prolongada de los conjugados de anticuerpos radiomarcados es problemática cuando se utilizan imágenes de inmuno-PET debido a la mayor exposición a la radiación y la hospitalización más prolongada requerida hasta que se desarrolle suficiente contraste. En contraste con la creencia predominante de que la PEGilación prolonga el tiempo de retención de sangre, observamos que un anticuerpo PEGilado con un conector PEG8 corto se elimina mucho más rápido de la sangre mientras mantiene la captación tumoral en comparación con su contraparte no PEGilado. Los tumores de mama se visualizaron claramente con una relación tumor-fondo muy alta tan pronto como 24 h después de la inyección en imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET). Para obtener más información sobre el producto, contáctenos en: Tel. de EE. UU.: 1-844-782-5734 Tel. de EE. UU.: 1-844-QUAL-PEG Teléfono CHN: 400-918-9898 Correo electrónico: sales@sinopeg.com

Bioelectrón Biosens. 2019 15 de septiembre: 141: 111477. doi: 10.1016/j.bios.2019.111477. Publicación electrónica del 25 de junio de 2019. Nueva molécula conectora de PEG tiolado para el desarrollo de biosensores en superficies de oro Resumen Las moléculas enlazadoras modificadoras de la superficie pueden influir directamente en el rendimiento y la longevidad de los biosensores. Deben permitir la fijación de una capa de reconocimiento biológico en la superficie del sensor, así como la protección de la superficie contra los efectos de la contaminación. Los avances recientes en este campo identificaron varios factores clave que pueden aumentar la eficiencia, la estabilidad y el efecto antiincrustante de una capa formada por moléculas enlazadoras modificadoras de la superficie. En este documento, este trabajo presenta un procedimiento sintético simple, caracterización y aplicación de una nueva molécula modificadora de superficie de PEG tiolado (DSPEG2) que podría actuar como un conector multipropósito para superficies de oro. Los análisis de la distribución espacial molecular de DSPEG2 en superficies de oro se realizaron mediante espectrometría de masas de iones secundarios de tiempo de vuelo (TOF-SIMS) y espectroscopía fotoeléctrica de rayos X (XPS). La inmovilización de DSPEG2 en superficies de oro se examinó mediante voltamperometría cíclica (CV), espectroscopia de impedancia electroquímica (EIS) y resonancia de plasmón superficial (SPR). Nuestros resultados preliminares demostraron que DSPEG2 es una molécula conectora novedosa y prometedora que se puede aplicar en una amplia gama de biosensores basados ​​en superficies de oro. Palabras clave: Antiincrustante; Biosensor; Voltametría cíclica; Espectroscopia de impedancia electroquímica; Adsorción no específica; CLAVIJA; Resonancia de plasmón superficial; Enlazador sintético. Para obtener más información sobre el producto, contáctenos en: Tel. de EE. UU.: 1-844-782-5734 Tel. de EE. UU.: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 Correo electrónico: sales@sinopeg.com