Química bioconjugada. 21 de julio de 2021; 32 (7): 1263-1275. doi: 10.1021/acs.bioconjchem.1c00172. Publicación electrónica 2021 30 de mayo. La influencia de un conector de polietilenglicol en el metabolismo y la farmacocinética de un anticuerpo radiomarcado con 89Zr Resumen La mayor parte del trabajo experimental en el ámbito de la química de bioconjugación se centra en el uso de nuevos métodos para construir enlaces covalentes entre una molécula de carga y una proteína de interés, como un anticuerpo monoclonal (mAb). La formación de enlaces es importante para generar nuevas herramientas de diagnóstico, sin embargo, cuando estos compuestos avanzan a estudios preclínicos in vitro e in vivo, y luego para su traducción a la clínica, es importante comprender el destino de los metabolitos potenciales que surgen de la degradación química o enzimática de la construcción. para obtener una imagen completa del rendimiento farmacocinético de un nuevo compuesto. En el contexto del diseño de nuevos métodos bioconjugados para marcar anticuerpos con el radionúclido emisor de positrones 89Zr, previamente desarrollamos un proceso fotoquímico para producir 89Zr-mAb. Los estudios experimentales sobre construcciones de mAb [89Zr]ZrDFO-PEG3-azepin revelaron que la incorporación del conector tris-polietilenglicol (PEG3) mejoraba la solubilidad de la fase acuosa y la conversión radioquímica. Sin embargo, el uso de un conector PEG3 también tiene un impacto en el tiempo de residencia de la construcción en todo el cuerpo, lo que lleva a una excreción más rápida de la actividad 89Zr en comparación con los radiotrazadores que carecen de la cadena PEG3. En este trabajo, investigamos el destino metabólico de ocho posibles metabolitos que surgen de la desconexión lógica de [89Zr]ZrDFO-PEG3-azepin-mAb en enlaces que son susceptibles a la escisión química o enzimática. Se informa la síntesis combinada con radiomarcaje con 89Zr, imágenes de tomografía por emisión de positrones de animales pequeños en múltiples puntos de tiempo de 0 a 20 h, y mediciones de la vida media efectiva para la excreción en todo el cuerpo. Las conclusiones son que el uso de un conector PEG3 no es inocente en términos de su impacto en la mejora del metabolismo de los mAb [89Zr]ZrDFO-PEG3-azepin. En la mayoría de los casos, la degradación puede producir metabolitos que se eliminan rápidamente del cuerpo, mejorando así el contraste de la imagen al reducir la acumulación inespecífica y la retención de 89Zr en órganos subyacentes como el hígado, el bazo, los riñones y los huesos. Para obtener más información sobre el producto, contáctenos en: Tel. de EE. UU.: 1-844-782-5734 Tel. de EE. UU.: 1-844-QUAL-PEG Teléfono CHN: 400-918-9898 Correo electrónico: sales@sinopeg.com

J Mater Chem B. 5 de mayo de 2021; 9 (17): 3666-3676. doi: 10.1039/d1tb00362c. Nanoesferas de carbono mesoporosas dopadas con N y modificadas con PEG-PEI para la liberación de fármacos activada por luz pH/NIR y la fototerapia contra el cáncer Resumen Se ha diseñado un nuevo portador de fármaco híbrido, que toma carbono mesoporoso dopado con N (NMCS) como núcleo y PEG-PEI como capa exterior. NMCS se funcionalizó con un enlazador fotoescindible a base de nitrobencilo después de una reacción de clic. La gemcitabina se cargó en NMCS antes de la funcionalización mediante interacciones de apilamiento Ï-Ï. NIR y el comportamiento sensible al pH de NMCS-linker-PEG-PEI otorgan al portador de fármaco multifuncional la liberación controlada de gemcitabina desencadenada por estímulos duales. El núcleo NMCS convierte la luz NIR en UV, que es absorbida por una puerta molecular fotosensible y da como resultado su escisión y liberación del fármaco. Además, NMCS convierte NIR en calor, lo que deforma la cubierta exterior del polímero, desencadenando así el proceso de liberación del fármaco. La liberación se puede detener rápidamente si se apaga la fuente NIR. Se ha logrado una liberación prometedora de gemcitabina del 75 % en 24 h bajo estímulos duales de pH y temperatura. NMCS-linker-PEG-PEI produjo especies reactivas de oxígeno (ROS), que se verificaron en células FaDu mediante citometría de flujo. Los experimentos in vitro demostraron que la partícula híbrida NMCS-linker-PEG-PEI-GEM puede inducir efectos terapéuticos sinérgicos en células FADU cuando se exponen a la luz NIR. Para obtener más información sobre el producto, contáctenos en: Tel. de EE. UU.: 1-844-782-5734 Tel. de EE. UU.: 1-844-QUAL-PEG Teléfono CHN: 400-918-9898 Correo electrónico: sales@sinopeg.com

Int J Mol Ciencia. 5 de junio de 2023; 24 (11): 9779. doi: 10.3390/ijms24119779. Un inhibidor de fusión de pan-coronavirus basado en lipopéptidos dePEGilados exhibe una actividad anti-VIH-1 potente y de amplio espectro sin provocar anticuerpos anti-PEG Resumen Anteriormente identificamos un lipopéptido, EK1C4, uniendo el colesterol a EK1, un péptido inhibidor de la fusión pan-CoV a través de un conector de polietilenglicol (PEG), que mostró una potente actividad inhibidora de la fusión pan-CoV. Sin embargo, el PEG puede provocar anticuerpos contra el PEG in vivo, lo que atenuará su actividad antiviral. Por lo tanto, diseñamos y sintetizamos un lipopéptido dePEGilado, EKL1C, reemplazando el conector PEG en EK1C4 con un péptido corto. Al igual que EK1C4, EKL1C mostró una potente actividad inhibidora contra el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática y otros coronavirus. En este estudio, encontramos que EKL1C también exhibió actividad inhibidora de la fusión de amplio espectro contra la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) al interactuar con la repetición 1 de la heptada N-terminal (HR1) de la gp41 viral para bloquear el haz de seis hélices. (6-HB) formación. Estos resultados sugieren que HR1 es un objetivo común para el desarrollo de inhibidores de fusión viral de amplio espectro y que EKL1C tiene una aplicación clínica potencial como candidato a agente terapéutico o preventivo contra la infección por coronavirus, VIH-1 y posiblemente otros virus con envoltura de clase I. 8 Palabras clave: VIH-1; inhibidor de fusión de amplio espectro; coronavirus; haz de seis hélices. Para obtener más información sobre el producto, contáctenos en: Tel. de EE. UU.: 1-844-782-5734 Tel. de EE. UU.: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 Correo electrónico: sales@sinopeg.com

Mol Cáncer Ther. 2017 enero;16(1):116-123. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0343. Publicación electrónica del 9 de noviembre de 2016. Optimización de un conector glucurónido-monometilauristatina E pegilado para conjugados anticuerpo-fármaco Resumen La aparición de conjugados anticuerpo-fármaco (ADC), como brentuximab vedotina y ado-trastuzumab emtansina, ha llevado a mayores esfuerzos para identificar nuevas cargas útiles y desarrollar tecnologías mejoradas de unión de fármacos. La mayoría de las cargas útiles de anticuerpos imparten una hidrofobicidad significativa al ADC, lo que da como resultado una eliminación plasmática acelerada y una actividad in vivo subóptima, particularmente para conjugados con altas proporciones fármaco-anticuerpo (DAR). Recientemente informamos sobre la incorporación de un polímero PEG24 discreto como cadena lateral en un conector de monometilauristatina E (MMAE) escindible con β-glucuronidasa para proporcionar conjugados DAR 8 homogéneos con una disminución del aclaramiento plasmático y una mayor actividad antitumoral en modelos de xenoinjerto en relación con un polímero no Control pegilado. En este trabajo, optimizamos el conector del fármaco minimizando el tamaño de la cadena lateral de PEG e incorporando una maleimida autoestabilizadora para evitar la desconjugación de la carga útil in vivo. Se prepararon múltiples conectores PEG-glucurónido-MMAE con un tamaño de PEG de hasta 24 etileno. Se evaluaron unidades de óxido y ADC DAR 8 homogéneos. Se observó una relación clara entre la longitud del PEG y la farmacología del conjugado cuando se probaron in vivo. Las cadenas de PEG más largas dieron como resultado una eliminación más lenta, con una longitud umbral de PEG8 más allá de la cual la eliminación no se vio afectada. Los conjugados que portaban PEG de longitud suficiente para minimizar la eliminación del plasma proporcionaron una ventana terapéutica más amplia en relación con los conjugados de eliminación más rápida que portaban PEG más cortos. Se identificó un conector principal de glucurónido PEGilado-MMAE que incorpora una maleimida autoestabilizante y una cadena lateral PEG12 surgió de estos esfuerzos, lo que permite conjugados DAR 8 homogéneos y muy potentes y está bajo consideración para futuros programas de ADC. Mol Cáncer Ther; 16(1); 116-23. ©2016 AACR. Para obtener más información sobre el producto, contáctenos en: Tel. de EE. UU.: 1-844-782-5734 Tel. de EE. UU.: 1-844-QUAL-PEG Teléfono CHN: 400-918-9898 Correo electrónico: sales@sinopeg.com

Materiales (Basilea). 24 de diciembre de 2018;12(1):53. doi: 10.3390/ma12010053. Compuestos de cemento de α-fosfato tricálcico resistentes y elásticos con reticulante degradable a base de PEG Resumen Los cementos de fraguado dual compuestos por un hidrogel que se forma in situ y una fase mineral reactiva combinan una alta resistencia a la compresión del cemento con suficiente ductilidad y resistencia a la flexión de la red polimérica. Estudios anteriores se centraron en la modificación con hidrogeles no degradables a base de metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA). Aquí, describimos la síntesis de un reticulante de poli (etilenglicol) -poli (lactida) (PEG-PLLA) degradable de tres bloques adecuado para mejorar la capacidad de resorción de dichos compuestos. Se estableció un estudio con cuatro formulaciones diferentes. Como referencia, se produjeron cementos y composites de hidroxiapatita pura (HA) con 40% en peso de HEMA en la fase de cemento líquido. Además, HEMA se modificó con un 10% en peso de reticulante PEG-PLLA o se eligió una serie de pruebas que contenía solo un 25% de reticulante para compuestos con una fase polimérica totalmente degradable. Por lo tanto, desarrollamos sistemas adecuados con mayor elasticidad y valores de tenacidad 5-6 veces más altos en comparación con la matriz de cemento inorgánico puro. Además, la tasa de conversión de α-fosfato tricálcico (α-TCP) a HA todavía era aproximadamente del 90 % para todas las formulaciones compuestas, mientras que el tamaño de los cristales disminuyó. Basándonos en el desarrollo y avance de este material para un sistema de fraguado dual, logramos superar el inconveniente de la fragilidad de los cementos de fosfato de calcio puro. Palabras clave: HEMA; resistencia a la flexión; cemento de fosfato cálcico; material compuesto; sistema de ajuste dual; polimerización por radicales libres; hidroxiapatita. Para obtener más información sobre el producto, contáctenos en: Tel. de EE. UU.: 1-844-782-5734 Tel. de EE. UU.: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 Correo electrónico: sales@sinopeg.com

Phys Chem Chem Phys. 26 de enero de 2022; 24 (4): 2176-2184. doi: 10.1039/d1cp04487g. Orden estructural de las moléculas de agua alrededor del polirotaxano, incluido el conector PEG, α-ciclodextrina y ácido α-lipoico en la superficie del oro mediante simulaciones de dinámica molecular Resumen En la ciencia de los materiales, el agua juega un papel importante, especialmente a nivel molecular. Muestra varias propiedades cuando se absorbe en superficies de polímeros. Se está discutiendo la estructura del conjunto molecular de agua en las proximidades de los polímeros. En este estudio, utilizamos métodos de dinámica molecular para analizar la estructura del agua en las proximidades del polímero polirotaxano (PR), compuesto de α-ciclodextrinas (α-CD), una cadena axial de poli(etilenglicol) (PEG). y enlazadores de ácido α-lipoico, a diversas temperaturas. Se analizó la distribución del agua alrededor de los grupos funcionales, la red de enlaces de hidrógeno y el orden tetraédrico para clasificar los distintos tipos de agua alrededor del polímero. Descubrimos que el orden tetraédrico del agua tenía una relación tensa a partir del experimento XES. Cuatro regiones de agua estuvieron separadas entre sí en la vecindad de 1 a 5 ½ alrededor de PR. El agua intermedia y no congelada se formó debido a la interacción entre las moléculas de agua y los grupos funcionales, como hidroxilo, éter y éster. Para obtener más información sobre el producto, contáctenos en: Tel. de EE. UU.: 1-844-782-5734Tel. de EE. UU.: 1-844-QUAL-PEG Teléfono CHN: 400-918-9898 Correo electrónico: sales@sinopeg.com

Farmacia. 2 de agosto de 2022; 14 (8): 1614. doi: 10.3390/farmacéutica14081614. La longitud del espaciador de PEG afecta sustancialmente la orientación de los nanoportadores basados ​​en anticuerpos en subconjuntos de células dendríticas Resumen El éxito de la orientación celular depende del posicionamiento controlado de anticuerpos específicos del tipo de célula en la superficie del nanoportador (NC). La inmovilización incontrolada de anticuerpos da como resultado una captación celular no deseada debido a la interacción celular mediada por Fc. En consecuencia, se necesita una inmovilización precisa de la región Fc hacia la superficie del nanoportador, manteniendo las regiones Fab libremente accesibles para la unión al antígeno. Además, el anticuerpo debe estar a cierta distancia de la superficie del nanoportador, lo que influye en el rendimiento de la orientación después de la formación de la corona biomolecular. Esto se puede lograr utilizando moléculas enlazadoras de PEG. Aquí demostramos la orientación específica del tipo de célula para las células dendríticas (DC) como reguladores celulares clave de las respuestas inmunes. Sin embargo, hasta la fecha, aún es necesario realizar experimentos dirigidos a células dendríticas utilizando diferentes longitudes de conector. En consecuencia, nos centramos en la modificación de la superficie de nanoportadores con conectores PEG de diferentes pesos moleculares (0,65, 2 y 5 kDa) y su capacidad para reducir la captación celular no deseada, al mismo tiempo que logramos una focalización eficiente en DC a través de anticuerpos inmovilizados covalentemente (orientación sigilosa). Nuestros hallazgos demuestran que la longitud del conector PEG afecta significativamente la orientación de las células dendríticas activas desde líneas celulares (DC2.4) a células primarias (BMDC, DC esplenocíticas convencionales tipo 1 (cDC1)). Si bien los nanoportadores funcionalizados con anticuerpos con una longitud de PEG más corta (0,65 kDa) mostraron la mejor orientación en DC2.4, se requirió una longitud de PEG más larga (5 kDa) para acumularse específicamente en BMDC y cDC1 esplenocítica. Nuestro estudio destaca que estos aspectos cruciales deben tenerse en cuenta al abordar subconjuntos de células dendríticas, que son de gran importancia en los campos de la inmunoterapia contra el cáncer y el desarrollo de vacunas. Palabras clave: PEG; funcionalización de anticuerpos; focalización en células dendríticas; nanopartículas; nanovacuna. Para obtener más información sobre el producto, contáctenos en: Tel. de EE. UU.: 1-844-782-5734 Tel. de EE. UU.: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 Correo electrónico: sales@sinopeg.com

Quimioquímica. 24(11):e202200774. doi: 10.1002/cbic.202200774. Publicación electrónica 2023 4 de mayo. Incorporación de un conector de polietilenglicol para mejorar la hidrofilia de construcciones de trifenilfosfonio dirigidas a mitocondrias Resumen El direccionamiento de moléculas bioactivas y sondas a las mitocondrias se puede lograr mediante el acoplamiento al catión lipófilo trifenilfosfonio (TPP), que se acumula varios cientos de veces dentro de las mitocondrias en respuesta al potencial de membrana mitocondrial (ÎÏm). Normalmente, un alcano simple une el TPP a su "carga", aumentando la hidrofobicidad general. Como sería beneficioso mejorar la solubilidad en agua de los compuestos dirigidos a las mitocondrias, exploramos los efectos de reemplazar el conector alquilo con un polietilenglicol (PEG). Descubrimos que el uso de PEG produjo compuestos que fueron absorbidos fácilmente por las mitocondrias aisladas y por las mitocondrias dentro de las células. Dentro de las mitocondrias, el conector PEG disminuyó en gran medida la adsorción de las construcciones de TPP en la cara de la membrana interna mitocondrial que mira hacia la matriz. Estos hallazgos permitirán ajustar la distribución de los compuestos TPP dirigidos a las mitocondrias dentro de las mitocondrias. Palabras clave: membrana biológica; catión lipófilo; focalización en mitocondrias; polietilenglicol. Para obtener más información sobre el producto, contáctenos en: Teléfono de EE. UU.: 1-844-782-5734 Tel. de EE. UU.: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 Correo electrónico: sales@sinopeg.com