Revisa Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 25 de abril de 2022;51(2):185-191. doi: 10.3724/zdxbyxb-2022-0047. Avances en la investigación sobre sistemas de administración de nanopartículas lipídicas a ARNm y su aplicación en la terapia con células CAR-T Abstracto La terapia con células T CAR ha demostrado una eficacia significativa en neoplasias hematológicas; sin embargo, requiere mayor optimización. Recientemente, el sistema de administración de nanopartículas lipídicas (LNP)-ARNm como vector de transferencia génica no viral ha avanzado rápidamente en la terapia con células T CAR. El ARNm de claudina-6 (CLDN6) se administra a las células presentadoras de antígenos (CPA) a través del sistema LNP, lo que mejora la función de las células T CAR CLDN6 para la eliminación de células tumorales sólidas. Para el tratamiento de la lesión cardíaca aguda, el ARNm de la proteína activadora de fibroblastos (FAP) CAR se puede administrar a las células T a través del sistema LNP para la producción in vivo de células T CAR FAP, bloqueando así el proceso de fibrosis miocárdica. El sistema de administración de LNP-ARNm presenta ventajas como la ausencia de integración en el genoma del huésped, su bajo costo, baja toxicidad y modificabilidad; por otro lado, presenta ciertas desventajas, como la persistencia celular limitada causada por la expresión transitoria de proteínas y las limitaciones en las técnicas de preparación. Este artículo revisa el avance de la investigación en el sistema de administración in vivo de LNP-ARNm y su aplicación en la terapia con células CAR-T. Palabras clave: Receptor de antígeno quimérico de células T; Vector de transferencia genética; Nanopartícula lipídica; ARN mensajero; Revisión; sistema de administración. Para obtener más información sobre el producto, contáctenos en: EE. UU. Tel: 1-844-782-5734 EE. UU. Tel: 1-844-QUAL-PEG Teléfono de CHN: 400-918-9898 Correo electrónico: sales@sinopeg.com

J Control Release. Septiembre de 2024:373:952-961. doi: 10.1016/j.jconrel.2024.07.046. Publicación electrónica, 8 de agosto de 2024. Una perspectiva sobre las estructuras LNP vacías y blebs Abstracto Aunque las nanopartículas lipídicas (LNP) han sido aprobadas por la FDA para la administración de ARNm, aún queda mucho por aprender sobre estos fascinantes sistemas de administración multicomponente. En este artículo, analizo la presencia de estructuras de "bleb" en las LNP y la coexistencia de LNP vacías de ARNm en formulaciones basadas en LNP y ARNm. Específicamente, analizo artículos clave sobre estas heterogeneidades estructurales y composicionales, si estas características presentan atributos negativos o positivos de las LNP, y cómo abordarlas en entornos de investigación y control de calidad. Además, presento enfoques actuales y propongo estrategias novedosas para estudiar y cuantificar las estructuras de LNP vacías y de bleb. Dadas las opiniones contradictorias sobre estas características en la literatura y la escasez de estudios sistemáticos sobre su impacto en la seguridad y la eficacia, espero que esta Perspectiva respalde las ideas actuales y promueva nuevas ideas sobre estos temas. Preveo que de estas líneas de pensamiento podrían surgir nuevos estudios y conocimientos que podrían mejorar potencialmente el desarrollo de productos farmacéuticos seguros y eficientes basados en LNP que adopten, aprovechen o mitiguen la presencia de ampollas y LNP vacías. Palabras clave: Bleb; Vacío; LNP; Nanopartículas lipídicas; Cuantificación; Estructuras. Para obtener más información sobre el producto, contáctenos en: EE. UU. Tel: 1-844-782-5734 EE. UU. Tel: 1-844-QUAL-PEG Teléfono de CHN: 400-918-9898 Correo electrónico: sales@sinopeg.com

J Control Release. 10 de julio de 2021:335:237-246. doi: 10.1016/j.jconrel.2021.05.021. Publicación electrónica, 18 de mayo de 2021. Impacto del tamaño de las nanopartículas lipídicas en la inmunogenicidad de las vacunas de ARNm Abstracto Las nanopartículas lipídicas (LNP) son vehículos eficaces de administración del ARN mensajero (ARNm) y han demostrado ser prometedoras para su aplicación en vacunas. Sin embargo, no existen informes publicados que detallen cómo las propiedades biofísicas de las LNP pueden afectar el rendimiento de las vacunas. En nuestro caso, un análisis retrospectivo de estudios in vivo de vacunas de LNP de ARNm reveló una relación entre el tamaño de partícula de LNP y la inmunogenicidad en ratones utilizando LNP de diversas composiciones. Para investigar esto más a fondo, diseñamos una serie de estudios para cambiar sistemáticamente el tamaño de partícula de LNP sin alterar la composición lipídica y evaluamos las propiedades biofísicas y la inmunogenicidad de las LNP resultantes. Si bien las LNP de diámetro pequeño fueron sustancialmente menos inmunogénicas en ratones, todos los tamaños de partícula analizados produjeron una respuesta inmunitaria robusta en primates no humanos (NHP). Palabras clave: Lípidos; Nanopartículas; Tamaño; Vacuna; ARNm. Para obtener más información sobre el producto, contáctenos en: EE. UU. Tel: 1-844-782-5734 EE. UU. Tel: 1-844-QUAL-PEG Teléfono de CHN: 400-918-9898 Correo electrónico: sales@sinopeg.com

Revista Mol Ther. 5 de julio de 2017;25(7):1467-1475. doi: 10.1016/j.ymthe.2017.03.013. Publicación electrónica: 13 de abril de 2017. Sistemas de nanopartículas lipídicas para facilitar terapias genéticas Abstracto Los fármacos genéticos, como el ARN de interferencia pequeño (ARNip), el ARNm o el ADN plasmídico, ofrecen terapias génicas potenciales para tratar la mayoría de las enfermedades mediante el silenciamiento de genes patológicos, la expresión de proteínas terapéuticas o la edición génica. Sin embargo, para que los fármacos genéticos se puedan utilizar clínicamente, se requieren sistemas de administración sofisticados. Los sistemas de nanopartículas lipídicas (LNP) son actualmente los principales sistemas de administración no viral que permiten el potencial clínico de los fármacos genéticos. En 2017, se presentará una solicitud a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para la aprobación de un fármaco de ARNip LNP para tratar la amiloidosis inducida por transtiretina, una enfermedad actualmente intratable. En este artículo, primero revisamos la investigación que ha conducido al desarrollo de sistemas de ARNip LNP capaces de silenciar genes diana en hepatocitos tras la administración sistémica. Posteriormente, se resume el progreso realizado para extender la tecnología LNP al ARNm y los plásmidos para aplicaciones de reemplazo de proteínas, vacunas y edición génica. Finalmente, abordamos las limitaciones actuales de la tecnología LNP aplicada a los fármacos genéticos y las maneras de superarlas. Se concluye que la tecnología LNP, en virtud de procesos de formulación robustos y eficientes, así como ventajas en potencia, carga útil y flexibilidad de diseño, será una tecnología no viral dominante que permitirá el enorme potencial de la terapia genética. Palabras clave: edición genética; terapia génica; fármacos genéticos; nanopartículas lipídicas; ARNm; ARNi. Para obtener más información sobre el producto, contáctenos en: EE. UU. Tel: 1-844-782-5734 EE. UU. Tel: 1-844-QUAL-PEG Teléfono de CHN: 400-918-9898 Correo electrónico: sales@sinopeg.com

Revisión Mol Pharm. 2 de diciembre de 2024;21(12):5944-5959. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.4c00826. Publicación electrónica: 11 de noviembre de 2024. Desarrollo de sistemas de administración de ARNm-LNP térmicamente estables: progreso actual y perspectivas futuras Abstracto El éxito de las vacunas contra la COVID-19 basadas en ARNm-LNP abre una nueva era para la terapia basada en ARNm-LNP. Se espera que este avance impulse el desarrollo de más medicamentos basados en ARNm-LNP, no solo para vacunas preventivas, sino también con fines terapéuticos. A pesar de las prometedoras perspectivas, existen desafíos fundamentales que impiden el progreso y la aplicación generalizada de las formulaciones de ARNm-LNP. Uno de los desafíos más importantes es su inestabilidad térmica, que requiere que estos productos se almacenen a temperaturas ultrabajas para garantizar su estabilidad a largo plazo. Los requisitos específicos presentan desafíos significativos para el almacenamiento, el transporte y la distribución de las formulaciones de ARNm-LNP. Para prepararse eficazmente ante futuros brotes de enfermedades infecciosas y ampliar la aplicación de las terapias basadas en ARNm-LNP para otras enfermedades, es fundamental mejorar la termoestabilidad de las formulaciones de ARNm-LNP. En esta revisión, analizamos los factores potenciales que contribuyen a la inestabilidad térmica de las formulaciones de ARNm-LNP y examinamos los roles de componentes clave como lípidos ionizables, colesterol, pH, tampones y agentes estabilizadores como azúcares para mantener su estabilidad térmica, con el objetivo de brindar información que pueda guiar el desarrollo futuro de formulaciones de ARNm-LNP térmicamente estables. Palabras clave: Formulaciones; Estabilidad funcional; Nanopartículas lipídicas; Estabilidad fisicoquímica; Estabilidad térmica; ARNm. Para obtener más información sobre el producto, contáctenos en: EE. UU. Tel: 1-844-782-5734 EE. UU. Tel: 1-844-QUAL-PEG Teléfono de CHN: 400-918-9898 Correo electrónico: sales@sinopeg.com

J Virol. 13 de junio de 2024;98(6):e0057824. doi: 10.1128/jvi.00578-24. Publicación electrónica 2024 20 de mayo. Una vacuna contra el virus de Lassa basada en ARNm-LNP induce inmunidad protectora en ratones Abstracto El virus Lassa del mammarenavirus (LASV) causa la fiebre hemorrágica potencialmente mortal, la fiebre de Lassa. La falta de contramedidas médicas autorizadas contra el LASV subraya la urgente necesidad de desarrollar nuevas vacunas LASV, que se ha visto obstaculizada por el requisito de una instalación de nivel de bioseguridad 4 para manipular LASV vivo. Aquí, investigamos la eficacia de las vacunas basadas en nanopartículas lipídicas de ARNm (ARNm-LNP) que expresan el precursor de la glucoproteína LASV (LASgpc) o la nucleoproteína (LCMnp) del mammarenavirus prototípico, el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV), en ratones. Dos dosis de LASgpc o LCMnp-ARNm-LNP administradas por vía intravenosa (iv) protegieron a ratones C57BL/6 de un desafío letal con un LCMV recombinante (r) que expresa un LASgpc modificado (rLCMV/LASgpc2m) inoculado intracranealmente. La inmunización intramuscular (im) con dos dosis de LASgpc- o LCMnp-ARNm-LNP redujo significativamente la carga viral en ratones C57BL/6 inoculados iv con rLCMV/LASgpc2m. Se observaron altos niveles de viremia y letalidad en ratones CBA inoculados iv con rLCMV/LASgpc2m, que fueron anulados por la inmunización im con dos dosis de LASgpc-ARNm-LNP. La eficacia protectora de dos dosis im de LCMnp-ARNm-LNP se confirmó en un modelo de enfermedad hemorrágica letal de ratones FVB inoculados iv con rLCMV de tipo silvestre. En todas las condiciones probadas, se detectaron niveles insignificantes y altos de anticuerpos específicos contra LASgpc y LCMnp en ratones inmunizados con ARNm-LNP, respectivamente, pero se indujeron respuestas robustas de células T CD8+ específicas contra LASgpc y LCMnp. En consecuencia, el plasma de ratones inmunizados con LASgpc-ARNm-LNP no mostró actividad neutralizante. Nuestros hallazgos y los modelos murinos sustitutos de infección por LASV, que pueden estudiarse a un nivel de biocontención reducido, proporcionan una base fundamental para el rápido desarrollo de vacunas contra LASV basadas en ARNm-LNP. IMPORTANCIA: El virus de Lassa (LASV) es un mammarenavirus altamente patógeno responsable de cientos de miles de infecciones anuales en países de África Occidental, causando un alto número de casos letales de fiebre de Lassa (LF). A pesar de su significativo impacto en la salud humana, no existen contramedidas médicas clínicamente aprobadas, seguras y eficaces contra la LF. El requisito de una instalación de nivel de bioseguridad 4 para manipular LASV vivo ha sido uno de los principales obstáculos para la investigación y el desarrollo de contramedidas contra LASV. En este trabajo, informamos que dos dosis de vacunas basadas en nanopartículas lipídicas de ARNm que expresan el precursor de la glicoproteína LASV (LASgpc) o la nucleoproteína (LCMnp) del virus de ...

Biomedicinas. 16 de junio de 2023;11(6):1735. doi: 10.3390/biomedicines11061735. El ARNm-LNP de ASL, un tratamiento terapéutico para la aciduria argininosuccínica, permite un beneficio de supervivencia en un modelo murino. Abstracto La aciduria argininosuccínica (ASA) es un trastorno metabólico causado por una deficiencia de la argininosuccinato liasa (ASL), que escinde el ácido argininosuccínico en arginina y fumarato en el ciclo de la urea. La deficiencia de ASL (ASLD) provoca disfunción hepatocitaria, hiperamonemia, encefalopatía y alcalosis respiratoria. En este estudio, describimos un nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento de la ASA, basado en ARN mensajero modificado con nucleósidos (ARNm) formulado en nanopartículas lipídicas (LNP). Para optimizar el ARNm que codifica para ASL, modificamos su capuchón, las regiones no traducidas 5' y 3', la secuencia codificante y la cola de poli(A). Probamos múltiples optimizaciones del ARNm formulado en células humanas y ratones C57BL/6 de tipo silvestre. La proteína ASL mostró una expresión robusta in vitro e in vivo y un perfil de seguridad favorable, con baja secreción de citocinas y quimiocinas, incluso tras la administración de dosis crecientes de ARNm-LNP de ASL. En el modelo murino ASLNeo/Neo de ASLD, la administración intravenosa del principal candidato terapéutico, LNP-ASL CDS2, mejoró drásticamente la supervivencia de los ratones. Al administrarse dos veces por semana, dosis más bajas protegieron parcialmente a los ratones, mientras que 3 mg/kg de LNP-ASL CDS2 los protegieron por completo. Estos resultados demuestran el considerable potencial del ARNm codificante de ASL modificado y formulado con LNP como alternativa eficaz a los enfoques basados en AAV para el tratamiento de la ASA. Palabras clave: deficiencia de argininosuccinato liasa (ASLD); aciduria argininosuccínica (ASA); nanopartículas lipídicas-ARNm (LNP-ARNm); optimización de ARNm; terapia de ARNm; enfermedad rara. Para obtener más información sobre el producto, contáctenos en: EE. UU. Tel: 1-844-782-5734 EE. UU. Tel: 1-844-QUAL-PEG Teléfono de CHN: 400-918-9898 Correo electrónico: sales@sinopeg.com

Revisión Eur J Pharm Biopharm. Abr. 2024:197:114222. doi: 10.1016/j.ejpb.2024.114222. Publicación electrónica, 20 de febrero de 2024. Cinética de la administración de ARN-LNP y expresión de proteínas Abstracto Las nanopartículas lipídicas (LNP) que emplean lípidos ionizables constituyen la tecnología más avanzada para la administración de ARN, especialmente ARNm, a las células. Las LNP representan partículas con un núcleo-capa bien definido que ofrecen una encapsulación eficiente de ácidos nucleicos, baja inmunogenicidad y una eficacia mejorada. Si bien se conoce mucho sobre la estructura y la actividad de las LNP, se presta menos atención a la sincronización de su captación, transferencia citosólica y expresión proteica. Sin embargo, la cinética de las LNP es un factor clave que determina la eficiencia de la administración. Por lo tanto, resulta de interés el conocimiento cuantitativo de la vía multicascada de las LNP para dilucidar el mecanismo de administración. En este trabajo, revisamos experimentos y modelos teóricos de la sincronización de la captación de LNP, la liberación de ARNm y la expresión proteica. Describimos la administración de LNP como una secuencia de procesos de transferencia estocásticos y revisamos un modelo matemático de la posterior traducción de proteínas a partir del ARNm. Recopilamos probabilidades y números obtenidos mediante microscopía de resolución temporal. Específicamente, la obtención de imágenes de células vivas en matrices de células individuales (LISCA) permite la adquisición de alto rendimiento de miles de ciclos de expresión de reporteros GFP individuales. Los rastros muestran la distribución de la vida del ARNm, las tasas de expresión y el inicio de la expresión. El análisis de correlación revela una dependencia inversa entre la eficiencia de la expresión génica y el inicio de la transfección. Finalmente, analizamos por qué el momento de la liberación del ARNm es crucial en el contexto de la coadministración de múltiples especies de ácidos nucleicos, como en el caso de la coexpresión del ARNm o la edición génica CRISPR/Cas. Para obtener más información sobre el producto, contáctenos en: EE. UU. Tel: 1-844-782-5734 EE. UU. Tel: 1-844-QUAL-PEG Teléfono de CHN: 400-918-9898 Correo electrónico: sales@sinopeg.com