J Exp Med. 1 de septiembre de 2025;222(9):e20241454. doi: 10.1084/jem.20241454. Publicación electrónica 6 de junio de 2025. La vacuna de ARNm con adyuvante de membrana-IL12 polariza las células T preefectoras para optimizar el control tumoral. Abstracto Las vacunas convencionales de ARNm contra el cáncer pueden aumentar la cantidad de linfocitos T CD8+ específicos del tumor, pero su función efectora podría verse comprometida. La señalización de citocinas específicas puede mejorar la diferenciación de los linfocitos T para una mejor destrucción tumoral. Analizamos diversas citocinas e identificamos la IL-12 como un potente adyuvante para las vacunas de ARNm, aunque con una toxicidad sistémica significativa. Para equilibrar la eficacia y la toxicidad, desarrollamos una vacuna de ARNm adyuvante con IL-12 unida a la membrana (mtIL12). Este diseño restringe la expresión de mtIL12 a la superficie de las células presentadoras de antígeno, activando así selectivamente los linfocitos T específicos del antígeno sin afectar a los linfocitos T o NK transeúntes. La vacunación con ARNm adyuvante con mtIL12 indujo un subconjunto único de linfocitos T preefectores que da lugar a linfocitos T efectores altamente sensibles, lo que resulta en una actividad antitumoral superior. Además, este enfoque superó la resistencia a la terapia de puntos de control inmunitario y previno la metástasis del cáncer. Nuestro estudio destaca que las vacunas de ARNm de próxima generación que codifican adyuvantes de citocinas unidos a la membrana pueden generar potentes células T efectoras, ofreciendo un control tumoral eficaz con toxicidad reducida. Producto: Excipientes al por mayor para la administración de ADN/ARN, proveedores profesionales de excipientes para la administración de ADN/ARN.

Bioact Mater. 2024 Jun 21:40:430-444. doi: 10.1016/j.bioactmat.2024.06.021. eCollection 2024 Oct. Hidrogel amasable tipo masa que se transforma de una red dinámica a una rígida para reparar defectos óseos irregulares. Abstracto Los defectos óseos irregulares, caracterizados por su tamaño, forma y profundidad impredecibles, representan un gran desafío para el tratamiento clínico. Si bien existen diversos injertos óseos, ninguno satisface completamente las necesidades de reparación de la zona defectuosa. En este estudio, se fabrica un hidrogel tipo pasta (DR-Net), en el que la primera red dinámica se genera mediante la coordinación entre grupos tiol e iones de plata, lo que le confiere la capacidad de amasado para adaptarse a diversos defectos óseos irregulares. La segunda red covalente rígida se forma mediante fotoentrecruzamiento, manteniendo el espacio osteogénico bajo fuerzas externas y logrando una mejor adaptación al proceso de regeneración ósea. In vitro, se establece un defecto óseo alveolar irregular en la mandíbula porcina fresca, y el hidrogel tipo pasta exhibe una excelente adaptabilidad a la forma, adaptándose perfectamente a la morfología del defecto óseo. Tras el fotocurado, el módulo de almacenamiento del hidrogel aumenta 8,6 veces, de 3,7 kPa (antes de la irradiación) a 32 kPa (después de la irradiación). Además, este hidrogel permite la carga eficaz del péptido P24, que acelera considerablemente la reparación ósea en ratas Sprague-Dawley (SD) con defectos craneales críticos. En general, este hidrogel de textura pastosa, con amasabilidad, capacidad de mantenimiento del espacio y actividad osteogénica, presenta un potencial excepcional para su aplicación clínica en el tratamiento de defectos óseos irregulares. Palabras clave: Hidrogel tipo masa; Red dinámica; Defecto óseo irregular; Amasable; Red rígida. Producto: Fabricante de derivados de PEG por estructura, venta al por mayor de derivados de PEG por estructura

Farmacia. 24 de enero de 2025;17(2):157. doi: 10.3390/pharmaceutics17020157. Ingeniería de nanopartículas lipídicas para mejorar la administración intracelular del ARNi del factor de crecimiento transformante beta (siTGF-β1) mediante inhalación para mejorar la fibrosis pulmonar tras la exposición a bleomicina. Abstracto Antecedentes/Objetivos: El factor de crecimiento transformante beta (TGFβ1) desempeña un papel fundamental en el proceso de fibrosis pulmonar (FP). La progresión de la fibrosis pulmonar puede aliviarse mediante la inhibición de TGF-β1 basada en ARNip. Sin embargo, las limitaciones del ARNip desnudo impiden lograr un efecto terapéutico. Este estudio tuvo como objetivo diseñar nanopartículas lipídicas (LNP) que puedan transportar siTGF-β1 a los pulmones con fines terapéuticos. Métodos: El ensayo de citotoxicidad y transfección in vitro se utilizó para cribar lípidos ionizables (IL). El diseño de experimentos (DOE) se utilizó para obtener nuevas LNP que puedan mejorar la resistencia a las fuerzas de cizallamiento por atomización. Mientras tanto, se investigó el impacto de las LNP que encapsulan siTGF-β1 (siTGFβ1-LNP) en la FP. Resultados: Al utilizar DLin-DMA-MC3 (MC3) como IL, la relación de la fase lipídica fue MC3:DSPC:DMG-PEG2000:colesterol = 50:10:3:37 y N/P = 3,25; los siTGFβ1-LNP se administraron de forma estable a los pulmones mediante la conversión de la solución de siTGFβ1-LNP en un aerosol (atomización). Experimentos in vitro han confirmado que los siTGFβ1-LNP presentan alta seguridad, alta encapsulación y pueden promover la captación celular y el escape endosómico. Además, los siTGFβ1-LNP redujeron significativamente la infiltración inflamatoria y atenuaron la deposición de matriz extracelular (MEC), protegiendo el tejido pulmonar de la toxicidad de la bleomicina (BLM) sin causar toxicidad sistémica. Conclusiones: Los siTGFβ1-LNP pueden administrarse eficazmente a los pulmones, lo que resulta en el silenciamiento del ARNm de TGF-β1 y la inhibición de la vía de transición epitelial-mesenquimal, retrasando así el proceso de PF, lo que proporciona un nuevo método para el tratamiento e intervención de la PF. Palabras clave: diseño de experimentos (DOE); nanopartículas lipídicas (LNP); fibrosis pulmonar (FP); administración de ARNi; factor de crecimiento transformante β1 (TGF-β1). Producto: Excipientes al por mayor para la administración de ADN/ARN, proveedores profesionales de excipientes para la administración de ADN/ARN.

Moléculas. 15 de julio de 2017;22(7):1190. doi: 10.3390/molecules22071190. La interacción lipopéptido antiviral-membrana celular está influenciada por la longitud del enlace PEG Abstracto Recientemente se ha descrito un conjunto de lipopéptidos por su actividad antiviral de amplio espectro contra virus pertenecientes a la familia Paramyxoviridae, incluyendo el virus de la parainfluenza humana tipo 3 y el virus Nipah. Entre ellos, el péptido con un enlace PEG de 24 unidades que lo conecta a una fracción de colesterol (VG-PEG24-Chol) resultó ser el mejor péptido inhibidor de la fusión de membranas. En este estudio, evaluamos la interacción del mismo conjunto de péptidos con sistemas modelo de biomembrana y células mononucleares de sangre periférica (PBMC) humanas aisladas. VG-PEG24-Chol mostró la mayor tasa de inserción y fue uno de los péptidos que indujo un mayor cambio en la presión superficial de las membranas ricas en colesterol. Este péptido también mostró una alta afinidad hacia las membranas de PBMC. Estos datos proporcionan nueva información sobre la dinámica de las interacciones péptido-membrana de un grupo específico de péptidos antivirales, conocidos por su potencial como antivirales multipotentes contra paramixovirus. Palabras clave: antivirales; colesterol; membranas; paramixovirus; péptidos. Enlazador PEG: Diversos tipos y grados de este monodisperso están fácilmente disponibles | SINOPEG

J Pharm Sci. Febrero de 2020;109(2):981-991. doi: 10.1016/j.xphs.2019.10.052. Publicación electrónica, 2 de noviembre de 2019. Conjugación de poliésteres funcionalizados con amina con dimetilcaseína mediante transglutaminasa microbiana Abstracto Los conjugados proteína-polímero se han utilizado como agentes terapéuticos debido a que exhiben frecuentemente mayor estabilidad, vida media in vivo prolongada y menor inmunogenicidad en comparación con las proteínas nativas. La primera parte de este informe describe la síntesis enzimática de poli(adipato de glicerol) (PGA(M)) por transesterificación entre glicerol y adipato de dimetilo usando lipasa B de Candida antarctica. PGA(M) es un poliéster hidrofílico, biodegradable pero insoluble en agua. Por acilación, PGA(M) se modifica con ácido 6-(Fmoc-amino)hexanoico y con cadenas laterales hidrofílicas de poli(etilenglicol) (mPEG12) haciendo que el polímero sea altamente soluble en agua. A esto le sigue la eliminación de grupos protectores, fluorenilmetiloxicarbonilo, para generar poliéster con grupos amina primarios, a saber, PGA(M)-g-NH2-g-mPEG12. Se han utilizado espectroscopia de RMN de 1H, espectroscopia FTIR y cromatografía de permeación en gel para determinar la estructura química y el índice de polidispersidad de PGA(M) antes y después de la modificación. En la segunda parte, se analiza la conjugación, mediada por transglutaminasa microbiana, de la proteína modelo dimetilcaseína con PGA(M)-g-NH₂-g-mPEG₁ en condiciones de reacción suaves. La SDS-PAGE demuestra la conjugación proteína-poliéster. Palabras clave: CAL-B; poliéster funcionalizado con amina; polimerización enzimática; transglutaminasa microbiana (mTGasa); poli(adipato de glicerol) (M); conjugado proteína-polímero.

Bioconjug Chem. 19 de febrero de 2025;36(2):179-189. doi: 10.1021/acs.bioconjchem.4c00392. Publicación electrónica 20 de enero de 2025. La PEGilación del enlace dipeptídico mejora el índice terapéutico y la farmacocinética de los conjugados anticuerpo-fármaco. Abstracto Las cargas hidrofóbicas incorporadas a los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) suelen ser superiores a las hidrofílicas en cuanto a penetración tumoral y eliminación de microorganismos transeúntes tras su liberación. Sin embargo, son propensas a la agregación y a una depuración plasmática acelerada, lo que conlleva una menor eficacia y un aumento de la toxicidad de las moléculas de ADC. Proteger la hidrofobicidad de las cargas mediante la incorporación de elementos de polietilenglicol (PEG) o grupos azúcar en los enlaces de ADC se ha convertido en una alternativa viable a la adopción directa de cargas hidrofílicas. En este estudio, se sintetizaron enlaces de ADC que incorporaban PEG o grupos azúcar mediante la modificación de enlaces dipeptídicos, siendo la monometil auristatina E (MMAE) hidrofóbica un ejemplo de carga hidrofóbica. Todos los enlazadores de fármacos (DL) se conjugaron con RS7, un anticuerpo humanizado dirigido contra Trop-2, con valores de relación fármaco-anticuerpo (DAR) de 4 u 8. Entre estos, la molécula de ADC RS7-DL 11, con una fracción metil-PEG24 (mPEG24) como cadena lateral del enlazador valina-lisina-PAB (VK), demostró máxima hidrofilicidad, estabilidad biofísica y supresión tumoral, además de una vida media prolongada y una mejor tolerabilidad en animales. En conclusión, mediante la pegilación del enlazador dipeptídico tradicional, hemos demostrado una tecnología optimizada de conjugación de ADC que puede emplearse para conjugar cargas ultrahidrofóbicas, mejorando así tanto el índice terapéutico como el perfil farmacocinético.

Langmuir. 1 de julio de 2014;30(25):7465-74. doi: 10.1021/la500403v. Publicación electrónica 17 de junio de 2014. Efecto de los espaciadores de polietilenglicol, alquilo y oligonucleótidos en la unión, la estructura secundaria y el autoensamblaje de los aptámeros-anfifilos FKN-S2 que se unen a la fractalquina Abstracto Previamente identificamos un aptámero, llamado FKN-S2, que se une a la proteína de superficie celular fractalquina con alta afinidad y especificidad. En este artículo se añadió una cola dialquil C16 hidrofóbica al aptámero para crear un aptámero-anfifílico. Investigamos cómo la cola y una molécula espaciadora de longitud e hidrofobicidad variables, insertada entre la cola y el grupo de cabeza del aptámero, afectan la unión, la estructura y las propiedades de autoensamblaje del aptámero-anfifílico. Sintetizamos aptámeros-anfifílicos sin espaciador (NoSPR), polietilenglicol (PEG4, PEG8, PEG24), alquilo (C12 y C24) u oligonucleótidos (T10 y T5: 10 y 5 timina, y A10: 10 adenina). La adición de la cola redujo la afinidad de unión del aptámero-anfifílico más de 7,5 veces en comparación con el aptámero libre. Los espaciadores de alquilo hidrofóbicos resultaron en la mayor pérdida de afinidad, y los espaciadores de PEG hidrofílicos mejoraron la afinidad anfifílica pero no la restauraron a la del aptámero libre. Curiosamente, los espaciadores de oligonucleótidos produjeron los anfifilos de mayor afinidad. Sin embargo, la composición de nucleótidos no afectó la afinidad, ya que los espaciadores T10 y A10 tuvieron la misma afinidad. Los anfifilos del espaciador de oligonucleótidos tuvieron la mayor afinidad porque el espaciador de oligonucleótidos aumentó la afinidad del aptámero libre; el aptámero FKN-S2 más el espaciador de oligonucleótidos tuvo una mayor afinidad que el aptámero FKN-S2 libre. La espectroscopia de dicroísmo circular (CD) y los estudios de fusión térmica indicaron que el aptámero forma un tallo-bucle y un G-cuadrúplex intramolecular, y la cola estabilizó fuertemente la formación del G-cuadrúplex en un tampón. La microscopía electrónica de transmisión criogénica (crio-TEM) mostró que los aptámeros-anfífilos, independientemente del espaciador utilizado, se autoensamblaban en micelas y nanocintas, estructuras bicapa planas que a menudo presentaban torsión. Finalmente, los liposomas funcionalizados con el anfífilo FKN-S2 se incubaron con células que expresaban fractalquinas, y el grado de unión dependió de la concentración del anfífilo en la superficie del liposoma.

Biosens Bioelectron. 15 de septiembre de 2019:141:111477. doi: 10.1016/j.bios.2019.111477. Publicación electrónica, 25 de junio de 2019. Nueva molécula de enlace de PEG tiolado para el desarrollo de biosensores en superficies de oro Abstracto Las moléculas de enlace modificadoras de superficie pueden influir directamente en el rendimiento y la longevidad de los biosensores. Deben permitir la adhesión de la capa de reconocimiento biológico a la superficie del sensor, así como la protección de la superficie contra la incrustación. Los avances recientes en este campo identificaron varios factores clave que pueden aumentar la eficiencia, la estabilidad y el efecto antiincrustante de una capa formada por moléculas de enlace modificadoras de superficie. En este trabajo se presenta un procedimiento sintético simple, la caracterización y la aplicación de una nueva molécula modificadora de superficie de PEG tiolado (DSPEG2) que podría actuar como un enlace multipropósito para superficies de oro. Los análisis de la distribución espacial molecular de DSPEG2 en superficies de oro se realizaron mediante espectrometría de masas de iones secundarios de tiempo de vuelo (TOF-SIMS) y espectroscopia fotoeléctrica de rayos X (XPS). La inmovilización de DSPEG2 en superficies de oro se examinó mediante voltamperometría cíclica (CV), espectroscopia de impedancia electroquímica (EIS) y resonancia plasmónica superficial (SPR). Nuestros resultados preliminares demostraron que DSPEG2 es una nueva molécula de enlace prometedora que puede aplicarse en una amplia gama de biosensores basados en superficies de oro. Palabras clave: Antiincrustante; Biosensor; Voltamperometría cíclica; Espectroscopía de impedancia electroquímica; Adsorción no específica; PEG; Resonancia plasmónica superficial; Enlace sintético.